Мексидол мед препарат: Мексидол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Mexidol р-р д/в/в и в/м введения 50 мг/1 мл: амп. 5 мл 10, 15, 20, 50 или 100 шт. (39928)

Мексидол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Mexidol р-р д/в/в и в/м введения 50 мг/1 мл: амп. 5 мл 10, 15, 20, 50 или 100 шт. (39928)

Мексидол^® вводят в/м или в/в (струйно или капельно). При инфузионном способе введения препарат следует разводить в 0.9% растворе натрия хлорида.

Струйно Мексидол^® вводят медленно в течение 5-7 мин, капельно – со скоростью 40-60 капель/мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 1200 мг.

При острых нарушениях мозгового кровообращения Мексидол^® применяют в первые 10-14 дней в/в капельно по 200-500 мг 2-4 раза/сут, затем — в/м по 200-250 мг 2-3 раза/сут в течение 2 недель.

При черепно-мозговой травме и последствиях черепно-мозговых травм Мексидол^® применяют в течение 10-15 дней в/в капельно по 200-500 мг 2-4 раза/сут.

При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации Мексидол^® следует назначать в/в струйно или капельно в дозе 200-500 мг 1-2 раза/сут на протяжении 14 дней, затем — в/м по 100-250 мг/сут на протяжении последующих 2 недель.

Для курсовой профилактики дисциркуляторной энцефалопатии Мексидол^® вводят в/м в дозе 200-250 мг 2 раза/сут на протяжении 10-14 дней.

При легких когнитивных нарушениях у больных пожилого возраста и при тревожных расстройствах Мексидол^® вводят в/м в суточной дозе 100-300 мг на протяжении 14-30 дней.

При остром инфаркте миокарда в составе комплексной терапии Мексидол^® вводят в/в или в/м в течение 14 суток, на фоне традиционной терапии инфаркта миокарда, включающей нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, тромболитики, антикоагулянтные и антиагрегантные средства, а также симптоматические средства по показаниям.

В первые 5 суток, для достижения максимального эффекта, препарат желательно вводить в/в, в последующие 9 суток Мексидол^® может вводиться в/м.

В/в введение препарата производят путем капельной инфузии, медленно (во избежание побочных эффектов) на 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы (глюкозы) в объеме 100-150 мл в течение 30-90 мин. При необходимости возможно медленное струйное введение препарата продолжительностью не менее 5 мин.

Введение препарата (в/в или в/м) осуществляют 3 раза/сут через каждые 8 ч. Суточная терапевтическая доза составляет 6-9 мг/кг массы тела/сут, разовая доза — 2-3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая — 250 мг.

При открытоугольной глаукоме различных стадий в составе комплексной терапии Мексидол^® вводят в/м по 100-300 мг/сут 1-3 раза/сут в течение 14 дней.

При абстинентном алкогольном синдроме Мексидол^® вводят в дозе 200-500 мг в/в капельно или в/м 2-3 раза/сут в течение 5-7 дней.

При острой интоксикации антипсихотическими средствами Мексидол^® вводят в/в в дозе 200-500 мг/сут в течение 7-14 дней.

При острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости (острый некротический панкреатит, перитонит)

Мексидол^® назначают в первые сутки как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Вводимые дозы зависят от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, вариантов клинического течения. Отмена препарата должна производиться постепенно, только после устойчивого положительного клинико-лабораторного эффекта.

При остром отечном (интерстициальном) панкреатите Мексидол^® назначают по 200-500 мг 3 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) и в/м.

Легкая степень тяжести некротического панкреатита — по 100-200 мг 3 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) и в/м.

Средняя степень тяжести некротического панкреатита – по 200 мг 3 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида).

Тяжелое течение некротического панкреатита — в пульс-дозировке 800 мг в первые сутки, при двукратном режиме введения, далее — по 200-500 мг 2 раза/сут с постепенным снижением суточной дозы.

Крайне тяжелое течение некротического панкреатита — начальная доза 800 мг/сут до стойкого купирования проявлений панкреатогенного шока, по стабилизации состояния – по 300-500 мг 2 раза/сут в/в капельно (в 0.

9% растворе натрия хлорида) с постепенным снижением суточной дозировки.

Чем нас лечат: Мексидол и другие антиоксиданты

Всего PubMed выдает восемь статей по названию вещества и упоминанию плацебо-контролируемого исследования. В абстракте этих статей даже не указано количество пациентов, а их полный текст недоступен.

Indicator.Ru выяснил: доказательств мало, и они невысокого качества

Как бы нам этого ни хотелось, никто не смог доказать, что ежедневные передозировки антиоксидантов спасают от рака, старения и болезней. Витамины A, C, E, зеленый чай, ликопин, антоцианы, селен и прочие популярные вещества поодиночке и в разных сочетаниях, которые относят к этой группе, полезны и нужны только в разумных количествах. Ударные дозы вовсе не приносят здоровья и вечной молодости, напротив, они могут лишь повысить риск расстроить некоторые химические реакции, происходящие в каждой клеточке вашего тела, так что энтузиазм ученых по поводу антиоксидантов сильно преувеличен (что выгодно их многочисленным производителям).

Общая судьба антиоксидантов постигла и Мексидол, который оказался очередным препаратом, продаваемым практически только в России. Исследование его эффективности при лечении ишемического инсульта, которое соответствовало бы международным критериям и снижало бы риск предубеждений должно было быть завершено 31 мая 2016 года, но найти публикацию нельзя до сих пор. Да и проводилось исследование на выборке всего лишь в 200 человек. Это вряд ли можно назвать лучшей стратегией позиционирования для препарата, который в прошлом году отметил 20-летие применения в клинической практике, о чем гордо сообщается на сайте.

Сказать что-либо определенное о его действии против инфаркта, инсульта, глаукомы и других болезней без более четких и достоверных результатов нельзя. Если есть альтернативный препарат с лучшей доказательной базой, лучше воспользоваться им.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram.

ВОЗ посоветовала препарат для самолечения коронавируса :: Общество :: РБК

Фото: Marco Di Lauro / Getty Images

Во Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) не рекомендуют принимать при подозрении на коронавирус популярный противовоспалительный препарат ибупрофен, вместо него следует применять парацетамол. Об этом на брифинге в Женеве заявил представитель организации Кристиан Линдмайер, пишет Welt.

Страны Евросоюза закрывают границы из-за вируса. Фоторепортаж

По его словам, препарат не следует употреблять без консультаций с врачом, так как сейчас продолжаются исследования возможных негативных последствий его приема для заболевших COVID-19.

«Для самолечения мы рекомендуем парацетамол, а не ибупрофен», — сказал Линдмайер.

Ранее, 14 марта, министр здравоохранения Франции Оливье Веран заявил в Twitter, что прием ибупрофена может усугубить состояние заболевших COVID-19. Он также посоветовал принимать парацетамол.

Лекарство Мексидол® — инструкция по применению, отзывы

В/в (струйно или капельно) или в/м.

При инфузионном способе введения препарат следует разводить в изотоническом растворе натрия хлорида.

Струйно Мексидол^® вводят медленно в течение 5–7 мин, капельно — со скоростью 40–60 капель в минуту. Максимальная суточная доза не должна превышать 1200 мг.

При острых нарушениях мозгового кровообращения Мексидол^® применяют в первые 10–14 дней — в/в капельно по 200–500 мг 2–4 раза в сутки, затем — в/м по 200–250 мг 2–3 раза в сутки в течение 2 нед.

При ЧМТ и последствиях ЧМТ — в/в капельно по 200–500 мг 2–4 раза в сутки, в течение 10–15 дней.

При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации Мексидол^® следует назначать в/в струйно или капельно в дозе 200–500 мг 1–2 раза в сутки на протяжении 14 дней.

Затем — в/м по 100–250 мг/сут на протяжении последующих 2 нед.

Для курсовой профилактики дисциркуляторной энцефалопатии препарат вводят в/м в дозе 200–250 мг 2 раза в сутки на протяжении 10–14 дней.

При легких когнитивных нарушениях у больных пожилого возраста и при тревожных расстройствах препарат применяют в/м в суточной дозе 100–300 мг/сут на протяжении 14–30 дней.

При остром инфаркте миокарда в составе комплексной терапии Мексидол^® вводят в/в или в/м в течение 14 сут на фоне традиционной терапии инфаркта миокарда, включающей нитраты, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, тромболитики, антикоагулянтные и антиагрегантные средства, а также симптоматические средства по показаниям. В первые 5 сут для достижения максимального эффекта, препарат желательно вводить в/в, в последующие 9 сут Мексидол

® может вводиться в/м. В/в введение препарата производят путем капельной инфузии, медленно (во избежание побочных эффектов) на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы (глюкозы) в объеме 100–150 мл в течение 30–90 мин. При необходимости возможно медленное струйное введение препарата, продолжительностью не менее 5 мин.

Введение препарата (в/в или в/м) осуществляют 3 раза в сутки, через каждые 8 ч. Суточная терапевтическая доза составляет 6–9 мг/кг/сут, разовая доза — 2–3 мг/кг. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая — 250 мг.

При открытоугольной глаукоме различных стадий в составе комплексной терапии Мексидол^® вводят в/м по 100–300 мг/сут, 1–3 раза в сутки в течение 14 дней.

При абстинентном алкогольном синдроме Мексидол^® вводят в дозе 200–500 мг в/в капельно или в/м 2–3 раза в сутки в течение 5–7 дней.

При острой интоксикации антипсихотическими средствами препарат вводят в/в в дозе 200–500 мг/сут на протяжении 7–14 дней.

При острых гнойно-воспалительных процессах в брюшной полости (острый некротический панкреатит, перитонит) препарат назначают в первые сутки как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Вводимые дозы зависят от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, вариантов клинического течения. Отмена препарата должна производиться постепенно только после устойчивого положительного клинико-лабораторного эффекта.

При остром отечном (интерстициальном) панкреатите Мексидол^® назначают по 200–500 мг 3 раза в день в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) и в/м. Легкая степень тяжести некротического панкреатита — по 100–200 мг 3 раза в день в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) и в/м. Средняя степень тяжести — по 200 мг 3 раза в день в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида). Тяжелое течение — в пульс-дозировке 800 мг в первые сутки, при двукратном режиме введения; далее — по 200–500 мг 2 раза в день с постепенным снижением суточной дозы. Крайне тяжелое течение — в начальной дозировке 800 мг/сут до стойкого купирования проявлений панкреатогенного шока, по стабилизации состояния — по 300–500 мг 2 раза в день в/в капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) c постепенным снижением суточной дозировки.

Более 70% лекарственных препаратов в России пустышки?

Профессор Павел Воробьев, председатель Формулярного комитета РАМН доктор медицинских наук, заявил что только менее 30% лекарство на российском рынке оказывают лечебный эффект и не являются пустышками.

На фармацевтическом рынке обращается громадное число лекарств, чья терапевтическая эффективность не была доказана клиническими испытаниями. Сложилась ситуация когда производителям гораздо выгоднее вложится в рекламу, а не проведение испытаний.

Список лекарств, которые отметил профессор как пустышки:

•  Актовегин, Церебролизин, Солкосерил – препараты с недоказанной эффективностью.
•  Арбидол, Кагоцел, Альфарон, Ингарон, Ингавирин, прочие иммуномодуляторы.
•  Кокарбоксилаза, АТФ (аденотрифосфорная кислота), Рибоксин (Инозин).
•  Линекс, Бифидумбактерин, Бифиформ, Хилак Форте, Примадофилус и другие пробиотики.
•  Валидол. Не более чем мятная конфетка.
•  Винпоцетин и Кaвинтон.
•  Ноотропил, Пирацетам, Семакс, Тенотен, Фезам, Аминалон, Фенибут, Пантогам, Пикамилон, — плацебо препараты
•  Мексидол, Фенотропил, Милдронат — доппинги под видом ноотропов — используются только в СНГ.
•  Тималин , Тимоген.
•  Биопарокс, Кудесан.
•  Глицин (аминокислота)Тенатен, Энерион, препараты зверобоя, Гриппол, Полиоксидоний.
•  Глюкозамин, Хондроитин. Эффективность не доказана.
•  Корвалол , Валокордин.
•  Тромбовазим — тромболитик, используется для лечения хронической венозной недостаточности, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда.
•  Танакан, Предуктал — препараты с довольно слабой доказательной базой.
•  Эссенциале, Ливолин Эссенциале Н.
•  Мезим Форте.
•  Ново-пассит.

МЕГАОБЗОР

Предыдущая статьяТЕВА в Ярославской областиСледующая статьяВ Ярославской области началось строительство Центра трансферта технологий

Влияние мексидола на физическую и умственную работоспособность при стрессогенных воздействиях в эксперименте | Капица

Современные реалии сталкивают человека с необходимостью адаптироваться к возросшим нагрузкам на психику, связанным с экономической и политической нестабильностью, социальными проблемами, а также техногенными и экологическими факторами, которые в своей совокупности приводят к развитию городского стресса, сопровождающегося усталостью, раздражительностью, напряжением и даже немотивированной ненавистью и агрессией [1]. Под воздействием экстремальных факторов среды в организме могут происходить физиологические сдвиги и сопутствующие и/или предшествующие им различной степени выраженности сдвиги в психике, в картине проявлений которых общим является своеобразная «блокада» познавательных процессов, в результате чего сужается объём восприятия, нарушаются процессы синтеза в мышлении, дезорганизуется целенаправленное поведение [2]. В связи с этим поиск, разработка и применение препаратов, повышающих стрессоустойчивость, сопротивляемость к воздействию патогенных факторов и работоспособность, активизирующих умственную деятельность, способность к концентрации внимания и обучению, обладающих минимальными побочными эффектами, является актуальной задачей фармакологии.

Отечественный препарат мексидол (2-этил6-метил-3-оксипиридин сукцинат) обладает ярко выраженным антиоксидантным, антигипоксическим и мембранотропным действием [3–5]. Мексидол повышает резистентность организма к широкому спектру различных экстремальных факторов, таких как конфликтные ситуации, гипоксия, лишение сна, электрошок, физические и умственные нагрузки, снимает токсическое воздействие этилового спирта и интоксикацию лекарственными препаратами, устраняет нарушения кровообращения в мозге. Кроме того, мексидол предупреждает и устраняет нарушения поведения при новизне обстановки, при страхе открытых приподнятых пространств, а также оказывает лечебное действие при ишемии и травме, в том числе головного мозга, болевом синдроме [5]. Мексидол стимулирует репаративные процессы, а также обладаетгепатозащитными свойствами. Наряду с этим препарат практически не обладает побочными эффектами традиционных нейропсихотропных препаратов [3–5]. Цель исследования — изучение влияния мексидола на физическую работоспособность мышей в экстремальных условиях теста «Плавание с грузом» и на умственную работоспособность крыс в условиях неврозоподобного состояния, вызванного нарушением ранее сформированного инструментального оборонительного рефлекса активного избегания.

Материалы и методы исследования

Эксперименты проводили на самцах аутбредных белых половозрелых мышей массой 22–25 г и белых аутбредных крыс массой 250–280 г без соматической и инфекционной патологии. Животные были получены из питомника ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», филиал «Столбовая». Содержание животных и выполнение работы осуществлялись в соответствии с СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» от 29 августа 2014 г. № 51, Приказом Минздрава РФ №199н от 1 апреля 2016 г. «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» и Директивой 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года. Изучение влияния мексидола на физическую работоспособность у мышей проводили при их однократном и субхроническом введении (5 дней). Экспериментальные группы (по 9–12 животных в каждой) были сформированы методом случайного отбора с использованием массы тела в качестве ведущего признака (разброс по исходной массе между и внутри групп не превышал ± 10 %). Мексидол вводили внутрибрюшинно в дозах 50 и 100 мг/кг, препарат сравнения милдронат – в дозе 100 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор в эквивалентном объёме (0,1 мл на 10 г веса тела). Последняя инъекция препаратов осуществлялась за 40 минут до тестирования. Для оценки влияния вещества на физическую работоспособность использовали тест плавания с дополнительной нагрузкой у мышей [6]. Данная методика для сухопутных животных, к которым относятся мыши, является тестированием физической выносливости в условиях стресса, т. е. в условиях, позволяющих максимально проявить незначительные нарушения функционирования органов и систем (стрессорные и гипоксические воздействия различной природы, при нарушениях функционирования ЦНС и в других случаях).

Животное помещали в сосуд (18 см в диаметре и высотой не менее 40 см) с предварительно отстоянной водой температурой 25–26 C. Животные плавали с грузом массой 8 % веса тела, прикрепляемым к корню хвоста до утомления, показателем которого являлось нахождение его под водой свыше 10 секунд.

Изучение влияния мексидола на умственную работоспособность крыс проводили при его субхроническом введении за 40 минут до каждого тестирования. В каждой группе было по 10 животных. Мексидол вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг, препарат сравнения пирацетам — в дозе 300 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,2 мл на 100 г веса тела).

Выработку условного оборонительного рефлекса активного избегания (УРАИ) у крыс [6] проводили в челночной камере фирмы «UgoBasile» (Италия), разделенной перегородкой с отверстием на два одинаковых отделения размером 192122 см, с электрифицированным решетчатым полом. Процедура выработки УРАИ: крыса после посадки в установку в течение 10 секунд подвергалась изолированному действию условного раздражителя (звук 700 Гц), к которому на 10 следующих секунд подключали безусловный раздражитель – электрический ток силой 0,5–0,6 мА. Переход животного в другую половину камеры на фоне предъявления тока со звуком (реакция избавления) или звука (реакция избегания) отключает раздражители. Если животное переходит в продолжение звукового сигнала, то ток не предъявляют, а звук прекращается. Каждый опыт состоял из 25 предъявлений с 30 секундным межсигнальным периодом. Опыты проводили ежедневно в течение 5 дней до формирования устойчивого рефлекса, который оценивали по критерию обученности (более 80 % реакций избегания от числа предъявлений).

В эксперименте специальными приёмами удаётся вызывать в коре головного мозга стойкие функциональные расстройства нормальных соотношений процессов возбуждения и торможения, их силы, подвижности и уравновешенности, а также их перенапряжения или столкновения между собой во времени или в пространстве («сшибки»). Возникающие при этом нарушения высшей нервной деятельности – экспериментальные неврозы, которые являются биологическими моделями невротических состояний, наблюдаемых в клинике. Нарушение соотношения основных нервных процессов в данной работе достигалось изменением ставшего привычным для животных порядка в системе сформированного условного рефлекса — изменение динамического стереотипа («сшибка»), под которым понимают зафиксированную последовательность процессов в коре головного мозга.

В работе использованы два приёма функциональных нарушений (ФН) УРАИ. Первый — «сбой» УРАИ заключался в том, что после достижения животными критерия обученности (выполнение более 80 % реакций избегания) переход крысы в другую половину камеры переставал приводить к отключению раздражителей, что повторялось на протяжении 5 переходов. Таким образом животное подвергалось экстренному неизбегаемому воздействию электрического тока [7]. После последнего перехода ток выключали немедленно, а звук — спустя 2 секунды. Сразу после процедуры «сбоя» тестировали уровень воспроизведения условных реакций в стандартных условиях (20 предъявлений). Второй приём моделирования ФН УРАИ заключался в перемене местоположения отверстия (ПМПО), т. е. отверстие, через которое животное переходило в другую половину камеры во время обучения, закрывали и открывали в противоположной стороне перегородки [8]. Сразу после этого в течение 20 предъявлений проводили тестирование УРАИ в изменённых условиях. Ввиду того, что воздействия, приводящие к нарушению когнитивной и эмоциональной сферы, часто являются не изолированными и могут иметь повторный характер, изучение влияния нейропсихотропных средств проводили в условиях повторных ФН. С целью создания условий для проведения повторного функционального воздействия спустя двое суток после ФН проводилось восстановление УРАИ до достижения животными критерия обученности. При этом меняли характер ФН: животным, подвергшимся при первом ФН «сбою» УРАИ, предъявляли другое ФН — ПМПО, и наоборот.

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью статистического пакета «BioStat» для Windows. Рассчитывали средние показатели и стандартную ошибку среднего (Mean ± SEM). Достоверность различий рассчитывали, используя непараметрический анализ для независимых переменных (U-тест Манна-Уитни) и зависимых переменных (W-критерий Уилкоксона).

Результаты

Однократное и субхроническое (в течение 5 дней) введение мексидола приводило к повышению физической работоспособности животных в тесте «Плавание с грузом» (табл. 1). Так, средняя длительность плавания мышей с грузом, однократно получавших мексидол в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг, была на 50,3 и 81,0 % больше, соответственно, чем в контрольной группе. Введение мексидола на протяжении 5 дней в дозе 100 мг/кг приводило к увеличению длительности группой контрольных мышей (см. табл. 1). При этом по выраженности эффекта на физическую работоспособность мышей мексидол при однократном введении в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг, а также при субхроническом введении оказывал сходный эффект с милдронатом в дозе 100 мг/кг.

Анализ динамики формирования УРАИ на фоне введения мексидола в дозе 100 мг/кг выявил его активирующее влияние на обучение. Подобно пирацетаму (300 мг/кг) мексидол обеспечил превышение условных реакций (реакций избегания) по сравнению с контролем в первые три дня обучения (табл. 2). На 5-й день обучения животные всех групп достигли уровня критерия обученности УРАИ, и ФН проводились в исходно одинаковых условиях.

ФН — «сбой» УРАИ вызвал резкое нарушение сформированного навыка в контрольной группе животных, приводя к драматическому снижению числа условных реакций (табл. 3). На фоне мексидола уровень сохранения памятного следа после травмирующего воздействия оставался на более высоком уровне, чем в контроле. Так, в первом после ФН блоке из 5 предъявлений стимулов у крыс, которым вводили мексидол, число реакций избегания в 2,2 раза превышало показатели контрольной группы (p < 0,05).

Положительное влияние мексидола на воспроизведение навыка также отмечалось во 2-м, 3-м и 4-м блоках предъявлений стимулов, превышая контрольные показатели в 1,4; 1,3 и 1,2 раза соответственно (табл. 3). При этом различий между соответствующими показателями воспроизведения навыка после однократного ФН — «сбоя реакции избегания» в группах животных, получавших мексидол и пирацетам, не было (см. табл. 3).

ФН — ПМПО привела к ещё более глубокому нарушению УРАИ, чем «сбой», что проявилось в уменьшении до 12 % числа условных реакций контрольных животных в первом блоке предъявлений стимулов (табл. 3). На фоне введения мексидола уровень воспроизведения условно-рефлекторных реакций сразу после пространственной переделки был в 4 раза выше, чем в контрольной группе (p < 0,05). В последующих блоках предъявлений стимулов: 2-м, 3-м и 4-м число условных реакций животных на фоне препарата превышало контрольные значения в 1,6; 1,4 и 1,3 раза соответственно (табл. 3). Введение пирацетама предотвратило нарушение ПМПО выработанного навыка, что выразилось в превышении числа условных реакций в первом блоке предъявлений стимулов сразу после стрессорного воздействия в 6,3 и 1,6 раза соответственно, относительно значений контрольной группы и группы, получавшей мексидол (см. табл. 3). В последующих блоках предъявлений стимулов различий между группами «Мексидол» и «Пирацетам» не наблюдалось (см. табл. 3).

Ранее было показано, что при сбое эффективны как анксиолитики, так и ноотропы [9], а при пространственной переделке – только ноотропы [10]. Мексидол как соединение, сочетающее в спектре своей фармакологической активности анксиолитические и ноотропные свойства, оказывает корректирующее действие на оба ФН, вызванные изменением ставшего привычным для животных порядка в системе сформированного условного рефлекса – «сбоем» и ПМПО.

Повторные ФН УРАИ привели к резкому снижению условных реакций у контрольных животных (табл. 3). Мексидол снизил нарушение, вызванное повторным ФН: ПМПО – число реакций избегания в первом блоке предъявлений стимулов было в 2,8 раза выше, чем в контрольной группе (p < 0,05). Превышение условных реакций под влиянием мексидола относительно контроля наблюдалось и в ходе дальнейшей процедуры воспроизведения навыка. Однако в условиях повторного ФН УРАИ – «сбоя» мексидол был не эффективен, при этом различий по уровню воспроизведения условных реакций после повторного ФН между группами животных, получавших мексидол и пирацетам, не обнаружено (см. табл. 3).

Спустя два дня после каждого ФН проводилось восстановление нарушенного навыка до исходного уровня обученности. У контрольных животных наблюдалось драматическое снижение условных реакций при первом предъявлении стимулов относительно значений, зафиксированных при тестировании УРАИ непосредственного после нанесения ФН (см. табл. 3). Мексидол устранил отдаленные последствия нарушений УРАИ, вызванные «сбоем» и ПМПО, как при однократных, так и при повторных ФН. Показано, что на фоне препарата уровень воспроизведения условных реакций в первом предъявлении восстановительного периода был равен 80–100 %, тогда как в контроле этот показатель был значительно ниже (см. табл. 3).

Пирацетам также сгладил разрушающее влияние отдаленных последствий ФН на сохранение и воспроизведение памятного следа: на его фоне число условных реакций при первом предъявлении стимулов было незначительно ниже или равно уровню реакций избегания, зарегистрированных при тестировании сохранности навыка сразу после нанесенного ФН (последний блок предъявлений) (см. табл. 3).

Таким образом, оценка влияния мексидола на физическую работоспособность мышей в тесте плавания с нагрузкой выявила его способность улучшать физическую выносливость животных как при однократном (доза 50 мг/кг и 100 мг/кг), так и при субхроническом введении (доза 100 мг/кг) и не отличаться по эффективности от милдроната (100 мг/кг).

Анализ влияния мексидола на умственную работоспособность крыс в условиях стрессогенного воздействия однократных и повторных ФН сформированного устойчивого паттерна условно-рефлекторных реакций выявил способность препарата ослаблять негативные последствия этих нарушений и улучшать воспроизведение навыка, как это характерно для классического ноотропа пирацетама.

Таким образом, полученные в ходе настоящего исследования данные показали, что мексидол благодаря своему поликомпонентному механизму действия является одним из лекарственных препаратов, который может рассматриваться в качестве сбалансированного стресспротективного средства, позволяющего повысить качество жизни и способствующего улучшению физической и умственной работоспособности.

1. Барковская А.Ю., Назарова М.П. Стресс-факторы в социокультурном пространстве современного большого города // Известия ВолгГТУ. – 2014. – Т. 16. – № 5. – С. 37–42. [Barkovskaya AYu, Nazarova MP. Stress-faktory v sociokul’turnom prostranstve sovremennogo bol’shogo goroda. IzvestiyaVolgGTU. 2014;16(5):37–42. (InRuss).]

2. Зайцев Г.С. Экстремальные условия деятельности: понятие, содержание, классификации // Вестник КРСУ. – 2014. – Т. 4. – № 10. – С. 25–29. [Zaytsev GS. Extreme conditions of professional activity: concept, content and classification. 2014;4(10):25–29. (InRuss).]

3. Воронина Т.А. Антмоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакол. Биол. Наркол. – 2001. – Т. 1. – № 1. – С. 2–12. [Voronina TA. Antioxidant Mexidol. The basic neuropsychotropic effects and mechanism of action. Psychopharmakol. Biol. Narkol. 2001;1(1):2–12. (In Russ).]

4. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. – 2009. – № 6. – С. 28–31. [Voronina TA. Mexidol: osnovnye nejropsihotropnye effekty i mekhanizm dejstviya. Farmateka. 2009;(6):28–31. (InRuss).]

5. Воронина Т. А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2012. – Т. 112. – № 12. – С. 86–90. [Voronina TA. Mexidol: the spectrum of pharmacological effects. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. C.C. Korsakova. 2009;(6):28–31. (In Russ).]

6. Воронина Т.А., Островская Р.У., Гарибова Т.Л. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств с ноотропным типом действия. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. – М.: Гриф и К; 2012. [VoroninaTA, OstrovskayaRU, GaribovaTL. Metodicheskierekomendaciipodoklinicheskomuizucheniyulekarstvennyhsredstvsnootropnymtipomdejstviya. Vkn.: Rukovodstvopoprovedeniyudoklinicheskihissledovanijlekarstvennyhsredstv. Moskow; GrifiK; 2012. (InRuss).]

7. Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф. Особенности функционального обратимого «сбоя» реакции избегания у крыс // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. – 1990. – № 4. – С. 386–888. [InozemtsevAN, KokaevaFF. Osobennostifunkcional’nogoobratimogo «sboya» reakcii izbeganiya u krys. Zhurnal vysshej nervnoj deyatel’nosti im. I.P. Pavlova. 1990;4: 386–888. (InRuss).]

8. Иноземцев А.Н., Прагина Л.Л. Методические приемы стрессогенных воздействий для исследования ноотропных влияний на обучение и память // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 16. Биология. – 1992. – № 4. – С. 23–31. [InozemtsevAN, PraguinaLL. Stress actions as experimental model for investigation of nootropic influence on avoidance learing. Vestn. Mosk. Un-ta. Ser. 16. Biologiya. 1992;4:23–31. (In Russ).]

9. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Воронина Т.А., Тушмалова Н.А. Сопоставление влияния транквилизаторов и ноотропов на выработку и функциональное нарушение реакции избегания // Бюл эксп биол и мед. – 1996. – Т. 122. – № 8. – С. 152–155. [InozemtsevAN, BokievaSB, VoroninaTA, TushmalovaNA. Sopostavlenievliyaniyatrankvilizatorovinootropovnavyrabotkuifunkcional’noenarusheniereakciiizbeganiya. Byulekspbiolimed. 1996;122(8):152–155. (InRuss).]

10. Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Прагина Л.Л., Крутикова И.А., Тушмалова Н.А. Различия в эффектах пирацетама и феназепама при эмоциональном напряжении, вызываемом пространственной переделкой навыка // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1996. – Т. 59. – № 6. – С. 3–5. [Inozemtsev AN, Voronina TA, Pragina LL, Krutikova IA, Tushmalova NA. Razlichiya v effektah piracetama i fenazepama pri emocional’nom napryazhenii, vyzyvaemom prostranstvennoj peredelkoj navyka. Éksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 1996;59(6):3–5. (In Russ).]

АНТИОКСИДАНТЫ В МЕДИЦИНЕ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ

Мы обычно не задумываемся о том, как работает наш организм на биохимическом уровне, а ведь в нем ежесекундно протекают тысячи различных реакций. Во многих из этих реакций, особенно в процессах окисления, участвуют свободные радикалы — чрезвычайно активные частицы. Иногда из-за сбоя в системах биохимической регуляции свободнорадикальное окисление выходит из-под контроля, и радикалы начинают атаковать все, что их окружает, — в первую очередь клеточные мембраны. Усмирить «нарушителей клеточного спокойствия» помогают антиоксиданты — то есть вещества, способные перехватывать радикалы и тормозить окисление. В последние годы антиоксиданты — как природные, так и синтетические — все шире входят в клиническую практику, причем работают они в самых разных областях медицины — от хирургии до психиатрии. Специальный корреспондент журнала «Наука и жизнь» Е. ЛОЗОВСКАЯ побывала в Институте биохимической физики им. Н. М. Эмануэля Российской академии наук, где были синтезированы не имеющие зарубежных аналогов лекарственные препараты с антиоксидантным действием — эмоксипин и мексидол. На вопросы редакции отвечает заведующий лабораторией низкомолекулярных биорегуляторов доктор химических наук Л. СМИРНОВ.

Профессор, доктор химических наук Л. Д. Смирнов.

Биологическая мембрана состоит из двойного слоя фосфолипидов, в который встроены молекулы белков (на рисунке показаны желтым).

‹

›

— Леонид Дмитриевич, с чего началось применение антиоксидантов в медицине?

— У каждого лекарства есть главная мишень, на которую нацелено его действие. Для антиоксидантов такая мишень — свободные радикалы. Если говорить об истории вопроса, то предположение о том, что свободные радикалы активно участвуют в биологических процессах, в том числе и в развитии патологических состояний, впервые высказал академик Н. М. Эмануэль в 1960-х годах. И действительно, эксперименты показали, что и при росте опухолей, и при лучевой болезни, и при многих других заболеваниях, а также при старении имеет место избыточное образование свободных радикалов.

Чтобы взять реакции радикалов под контроль, вначале решили испытать ароматические фенолы — жирорастворимые антиоксиданты. Первым лекарственным препаратом этой группы стал дибунол. Сделали его на основе ионола — известного стабилизатора для каучука, который добавляли также и в пищевые жиры, чтобы предотвратить их быстрое окисление и прогоркание. Дибунол хорошо зарекомендовал себя при лечении ожогов, рака мочевого пузыря, язвенных поражений кожи и слизистых оболочек. Другой фенольный антиоксидант — пробукол — эффективен для профилактики атеросклероза.

Надо сказать, что поначалу медики отнеслись к антиоксидантным средствам с большим недоверием. Я помню, когда в начале 1970-х Елена Борисовна Бурлакова (заместитель директора Института биохимической физики. — Ред.) выступала с докладом перед фармакологами, ей задали вопрос: «Вы что, всерьез считаете, что веществами, которые добавляют в резиновые покрышки, можно лечить людей?». Она сказала: «Да, если эти вещества не токсичны». В ответ на ее слова в зале раздался смех.

Потребовалось несколько лет работы большого коллектива ученых, чтобы доказать: в живом организме свободные радикалы принимают участие в самых разных процессах. А регулируют эти процессы антиоксиданты — как эндогенные (то есть те, что присутствуют в организме изначально), так и экзогенные (поступающие извне).

В конце концов врачи в антиоксиданты поверили. Более того, благодаря усилиям нашего известного фармаколога Михаила Давыдовича Машковского в отечественной фармакопее появился специальный раздел: «Антигипок санты и антиоксиданты».

— Известно, что многие пищевые продукты богаты природными антиоксидантами. Можно ли лечить болезни с помощью специальной диеты?

— Природные антиоксиданты хороши, когда речь идет о профилактике. Почти все они — жирорастворимые соединения, а потому всасываются довольно медленно и действуют мягко. Этого достаточно, чтобы сгладить влияние неблагоприятных факторов окружающей среды или скорректировать незначительные отклонения в антиоксидантной системе молодого здорового организма.

Совсем другое дело — острые состояния, например кровоизлияние в мозг. Здесь помощь нужна незамедлительно, ведь речь идет о жизни и смерти. Поэтому требуется сильный антиоксидант, причем, в отличие от дибунола и пробукола, он должен хорошо растворяться в воде, чтобы сразу с током крови попасть в нужное место.

Поиском таких антиоксидантов и занялась в начале 1960-х годов наша группа химиков-синтетиков. В качестве структурного прообраза мы взяли витамин B₆ и синтезировали целый ряд его аналогов — производных 3-оксипиридина. Как лекарственные средства зарегистрированы два — эмоксипин и мексидол.

— Чем интересны эти препараты?

— Эмоксипин оказался очень эффективен в офтальмологии. Это универсальное средство для лечения сосудистых заболеваний глаз. Он используется при травматических кровоизлияниях, при поражении сетчатки, в том числе при диабетической ретинопатии, а также как профилактическое средство для защиты глаза от слишком яркого света.

У мексидола спектр действия гораздо шире. Чтобы синтезировать это лекарство, мы, образно говоря, «пришили» к молекуле эмоксипина еще и янтарную кислоту. Получился комбинированный бифункциональный препарат: с одной стороны, он действует как антиоксидант, а с другой — благодаря янтарной кислоте улучшает энергетический обмен в клетке. Терапевтические свойства мексидола изучали в Институте фармакологии, и оказалось, что препарат сочетает в себе свойства транквилизатора и ноотропного средства, то есть успокаивает и в то же время стимулирует память и мыслительные функции мозга. Он не вызывает сонливости и поэтому рекомендован как дневной транквилизатор.

Церебропротекторное действие мексидола исследовали в 17 ведущих клиниках, в том числе в НИИ неврологии РАМН, в Российском государственном медицинском университете, в неврологической клинике медицинского центра Управления делами Президента РФ. Сейчас его применяют не только в Москве, но и в других городах России. Особенно хорошо препарат показал себя при остром нарушении мозгового кровообращения, как дополнение к традиционной терапии. Мексидол можно применять при любых видах инсульта — как ишемическом, так и геморрагическом. Это очень удобно для оказания неотложной помощи, когда нет возможности сразу провести обследование. Важно и то, что при внутривенном введении препарат попадает в мозг уже через 30 минут.

Лечебное действие мексидола проявляется и при многих других заболеваниях: нарушениях памяти в пожилом возрасте, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, воспалительных процессах, сахарном диабете.

— Как может одно лекарство помогать при лечении стольких разных болезней?

— Все дело в механизме действия. Самое уязвимое место для атаки свободных радикалов — клеточная мембрана. Эта защитная оболочка регулирует обмен клетки с внешним миром, пропуская внутрь нужные вещества и выбрасывая наружу ненужные. Повреждение молекул, из которых построена мембрана, нарушает ее структуру. А если мембрана не может нормально выполнять свои функции, начинаются патологические процессы, причем самые разные. Здесь и приходит на помощь антиоксидант — пресекает разрушительную атаку свободных радикалов и восстанавливает функционирование мембраны.

Кстати, именно благодаря мембранопротекторному действию мексидол может устранять побочные эффекты других препаратов. Например, некоторые лекарства, улучшающие мозговое кровообращение, нарушают целостность кровеносных сосудов, проще говоря, оставляют в них дырки. А мексидол эти дырки залечивает. Привыкание к лекарствам — снотворным, нейролептикам, нитритам — тоже возникает из-за повреждения клеточных мембран. Но если принимать эти препараты в сочетании с мексидолом, мембрана окажется под надежной защитой и привыкание не разовьется. От состояния клеточных мембран зависят липидный и углеводный обмены, отсюда эффект антиоксидантов при атеросклерозе и сахарном диабете.

— А с чем связаны противовоспалительные свойства антиоксидантов?

— Антиоксиданты способны блокировать синтез простагландинов и лейкотриенов, то есть передатчиков сигналов воспалительного процесса. Причем наиболее сильно этот эффект проявляется при острых состояниях — при панкреатите, перитоните, артритах.

— Можно сказать, что антиоксиданты — лекарство универсальное…

— В каком-то смысле — да. Но пока что их применение, в частности мексидола, ограничивается четырьмя основными направлениями — это неврология, психиатрия, кардиология и хирургия. Дело в том, что в соответствии с принятой сейчас системой стандартизации фармацевтических препаратов при расширении области применения лекарства необходимо провести новые клинические испытания. Стоит эта процедура не менее 30 тысяч долларов. У российских разработчиков таких денег, как правило, нет; государство средств на испытания не выделяет; инвесторы тоже не спешат, поскольку не уверены в получении прибыли. Продвижение препарата на рынок — дело дорогостоящее, причем стоимость собственно научной разработки составляет обычно не более 20 процентов, остальное тратится на прохождение необходимых регистрационных процедур и рекламу. Наши фармацевтические компании не могут вкладывать средства в новые отечественные препараты — им проще выпускать аналог уже «раскрученного» зарубежного средства. Правда, существуют фирмы-посредники, которые готовы купить лицензию, но здесь нет никакой гарантии, что препарат не будет «похоронен» в интересах конкурентов.

— Зарубежные компании производят что-нибудь подобное?

— Аналогов эмоксипину и мексидолу в мире нет. Единственный синтетический антиоксидант, выпускаемый за рубежом, — это пробукол. Пробукол применяют для снижения уровня холестерина, но в последние годы его сильно потеснили более эффективные статины. Под натиском активной рекламы статинов пробукол перестали производить и у нас. Но когда подвели итоги, оказалось, что населению нашей страны статины недоступны — принимать их надо постоянно, а стоят они дорого. Кроме того, совсем не обязательно снижать холестерин резко, достаточно понизить его уровень на 10 процентов, а с этим отлично справлялся и пробукол. Восстановить производство пробукола вряд ли реально, но сейчас его вполне смог бы заменить мексидол. Он еще более эффективен в снижении холестерина и триглицеридов, при этом содержание «хороших» липидов высокой плотности даже возрастает.

Новое лечение может иметь потенциал для замедления, остановки или обратного развития болезни Паркинсона

«Я считаю, что этот подход может быть первым нейро-восстановительным лечением для людей, живущих с болезнью Паркинсона, что, конечно, является чрезвычайно захватывающей перспективой», Стивен Гилл, MB, MS, FRCS, который разработал инфузионное устройство, используемое в исследовании, говорится в заявлении.

Исследователи использовали нейрохирургию с помощью роботов для имплантации специально разработанной системы доставки, получившей название Convection Enhanced Delivery (CED), которая позволяла проводить инфузию с высокой скоростью потока пациентам каждые 4 недели.Пациентам была проведена процедура имплантации 4 трубок в мозг. GDNF вводился непосредственно в целевые места через установленный на черепе чрескожный порт, расположенный за ухом. После имплантации группа исследователей провела в общей сложности более 1000 инфузий мозга на протяжении всего исследования. Пациенты продемонстрировали высокий уровень комплаентности (99,1%) и подтвердили клиническую осуществимость и переносимость процесса введения повторных инфузий головного мозга.

Первоначально 6 пациентов были включены в пилотное исследование, в котором оценивалась безопасность такого подхода к лечению.После пилотного исследования еще 35 человек приняли участие в последующем 9-месячном двойном слепом исследовании. Половине участников случайным образом назначали ежемесячные инфузии GDNF, а другой половине — плацебо.

Сканирование мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) группы, получавшей GDNF, показало улучшение на 100% в целевой области мозга, пораженной болезнью Паркинсона, что привело исследователей к мнению, что лечение может иметь потенциал для пробуждения или восстановления поврежденного клетки мозга.Не было изменений в результатах ПЭТ-сканирования мозга в группе, получавшей плацебо. После испытательного периода никаких улучшений симптомов не наблюдалось ни в одной из групп.

«Пространственная и относительная величина улучшения результатов сканирования мозга превосходит все, что наблюдалось ранее в испытаниях хирургического лечения болезни Паркинсона с помощью фактора роста», — сказал главный исследователь исследования Алан Л. Уон, доктор философии, FRCP, Translational Health Sciences Об этом говорится в заявлении Бристольской медицинской школы Бристольского университета.«Это представляет собой одно из наиболее убедительных доказательств того, что у нас могут быть средства для возможного пробуждения и восстановления дофаминовых клеток мозга, которые постепенно разрушаются при болезни Паркинсона».

После 9-месячного периода лечения было проведено третье открытое расширенное исследование для изучения эффектов и безопасности продолжающегося воздействия GDNF в течение дополнительного периода в 40 недель. Группа пациентов, которые уже получали GDNF, продолжала подвергаться воздействию фактора роста. Группе, получавшей плацебо в течение первых 40 недель, затем вводили GDNF.

Первичной конечной точкой исследования было процентное изменение моторной оценки по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) в состоянии ВЫКЛЮЧЕНО от исходного уровня до завершения 80-недельного периода между группой, которая постоянно получала GDNF, и группой, получавшей плацебо, а затем GDNF.

Хотя было обнаружено, что симптомы в обеих группах умеренно или значительно улучшились через 18 месяцев, после того, как все участники получили GDNF, никаких существенных различий между группами по основным или дополнительным конечным точкам на протяжении всего исследования не наблюдалось.Однако лечение GDNF было связано со значительным увеличением поглощения дофамина.

Безопасность оценивалась в соответствии с возникновением нежелательных явлений (НЯ), наличием антител против GDNF и стандартными лабораторными исследованиями. Хотя все пациенты испытали по крайней мере 1 НЯ в период с 40 по 80 неделю, ни один из них не привел к прекращению приема исследуемого лекарства. О серьезных НЯ сообщалось в общей сложности у 8 пациентов, но было установлено, что они не связаны с исследуемым препаратом. Было установлено, что GDNF безопасен при введении в течение длительного периода времени.

«Это испытание показало, что мы можем безопасно и многократно вводить лекарства непосредственно в мозг пациентов в течение месяцев или лет. Это значительный прорыв в нашей способности лечить неврологические состояния, такие как болезнь Паркинсона, потому что большинство лекарств, которые могут работать, не пересекаются из кровотока в мозг из-за естественного защитного барьера », — говорится в заявлении исследователей.

Исследователи считают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли GDNF обратить вспять, замедлить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона.Они рекомендуют провести более крупномасштабное исследование, в котором будут применяться более высокие дозы GDNF.

Ведущий автор исследования подчеркнул: «Важно продолжить исследования, направленные на дальнейшее изучение этого лечения. GDNF по-прежнему обладает потенциалом для улучшения жизни людей с болезнью Паркинсона».

Ссылка

Whone AL, Boca M, Luz M и др. Расширенное лечение нейротрофическим фактором, полученным из линии глиальных клеток, при болезни Паркинсона. J Parkinsons Dis .2019; 9 (2). doi: 10.3233 / JPD-191576

Новости медицины Северного Кавказа :: Научный журнал

[Экспериментальная медицина]
Андрей Воронков; Дмитрий Поздняков; Сирануш Артуровна Нигарян;

Цель исследования — изучить церебропротекторные свойства хризина и хризантемы в условиях очаговой ишемии головного мозга. Исследование проведено на 30 крысах-самцах линии Вистар массой 250–300 г. Ишемическое поражение головного мозга воспроизведено необратимой окклюзией правой средней мозговой артерии.В качестве препарата сравнения выбран мексидол (100 мг / кг, Мосхимфармпрепараты, Россия). Концентрацию молочной и пировиноградной кислот определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием стандартного набора реагентов производства НПФ «Арбис +» (Санкт-Петербург, Россия). Для оценки содержания гомоцистеина в плазме крови использовали стандартный набор реагентов DiaSys (Германия). Степень гидратации мозга определяли методом сушки. Зону церебрального некроза оценивали трифенилтетразолиевым методом.Исследование показало, что введение хризина и хризантемы снижает активность синтеза лактата (7,94% (p <0,05) и 12,83% (p <0,05)), пирувата (105,04% (p <0,05) и 51,23% (p <0,05). )), гомоцистеина (13,96% (p <0,05) и 26,75% (p <0,05)), а также способствует снижению выраженности некроза (86,6% (p <0,05) и 39,45% (p <0,05)) и церебрального отек (9,37 (p <0,05) и 11,68% (p <0,05)) по сравнению с группой отрицательного контроля. Исследуемые соединения превосходят препарат сравнения по влиянию на синтез пирувата (37.Снижение на 47% по хризину (р <0,05), 18,52% - по хризантеме (р <0,05)) по сравнению с группой Мексидола. Следует отметить, что мексидол (снижение на 83,4%; p <0,05) и хризин (снижение на 86,6% (p <0,05) почти в равной степени способствуют снижению выраженности некроза ткани головного мозга по сравнению с группой отрицательного контроля. Таким образом, дальнейшее углубленное изучение церебропротекторных свойств хризина и хризантемы представляется перспективным

Скачать

Литература:
1.Neal B., MacMahon S., Chapman N. Эффекты ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и других препаратов для снижения артериального давления: результаты проспективно разработанных обзоров рандомизированных исследований. Сотрудничество специалистов по лечению снижения артериального давления. Ланцет. 2000; 356 (9246): 1955-1964.
2. Дахлоф Б. Гипертрофия левого желудочка и антагонисты ангиотензина II. Am. J. Hypertens. 2001; 14 (2): 174-182.
3. Юсуф С., Слейт П., Пог Дж., Бош Дж., Дэвис Р., Дагене Г. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла на сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском: профилактика сердечных исходов Исследователи оценочного исследования.N. Engl. J. Med. 2000; 342 (3): 145-153.
4. Далеф Б., Деверо Р. Б., де Фэр У., Фирквист Ф., Хеднер Т. [и др.]. Вмешательство лозартана для снижения конечной точки (LIFE) в исследовании гипертонии: обоснование, дизайн и методы. Am. J. Hypertens. 1997; 10 (7 Pt 1): 705-713.
5. Окин П. М., Роман М. Дж., Деверо Р. Б., Клигфилд П. Электрокардиографическая идентификация увеличения массы левого желудочка с помощью простых продуктов напряжения. Варенье. Coll. Кардиол. 1995; 25 (2): 417-423.
6.Далолоф В., Деверо Р., Кьельдсен С. Е., Юлиус С., Биверс Г. [и др.]. Группа изучения ЖИЗНИ. Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при вмешательстве лозартана
Для исследования снижения конечной точки гипертонии (LIFE): рандомизированное исследование атенолола. Ланцет. 2002; 359 (9311): 1003-1008.
7. Гусев Е. И. Проблема инсульта в России. Журн. неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт»). — Журн. Неврология и психиатрия (Приложение «Инсульт»). 2003; 9: 3-7. (На рус. Яз.).
8.Скворцова В. И. Проблема церебрального инсульта в Российской Федерации. Рос. мед. вести. — Рос. медовый. Вести. 2005; 3: 4-9. (На рус. Яз.).
9. Виноградова Т. Э., Чернявский А. М., Виноградов С. П., Караськов А. М. Эпидемиология и хирургическая профилактика ишемического инсульта в крупных городах Сибири и Дальнего Востока. Бюл. ТАК РАМН. — Бул. С РАМН. 2006; 2: 139-146.
10. Steptoe A., Willemsen G. Влияние низкого контроля над работой на амбулаторное кровяное давление и воспринимаемый стресс в течение рабочего дня у мужчин и женщин из когорты Whitehall II.J. Hypertens. 2004; 22: 915-920.
11. Верещагина Н. В., Пирадова М. А., Суслина З. А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. Москва, 2002.
12. Воронков А. В., Поздняков Д. И., Мамлеев А. В. Современные проблемы науки и образования. — Современные проблемы науки и образования. 2015; 5. Доступно на: http://www.scienceeducation.ru/ru/article/view?id=22406. Доступ 20 февраля 2019 г.
13. Воронков А.В., Поздняков Д.И. Эндотелотропная активность 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилкоричной кислоты в условиях экспериментальной ишемии головного мозга.Результат исследования: Pharmacol. Clin. Pharmacol. 2018; 4 (2): 1-10. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.4.26519
14. Воронков А. В., Абаев В. Т., Оганесян Е. Т., Поздняков Д.И. Некоторые аспекты церебропротекторной активности 4-гидрокси-3,5-ди-третбутилкоричной кислоты при ишемическом поражении головного мозга в эксперименте. Медицинский вестник Северного Кавказа. — Медицинские новости Северного Кавказа. 2018; 13 (1.1): 90-93. (На рус. Яз.). https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13025
15. Евтушенко С.К., Филимонов Д. А., Зинькович И. И. Роль гомоцистеина в развитии ишемического инсульта у молодых людей (обзор литературы и личные наблюдения). Международный неврологический журнал. — Международный неврологический журнал. 2013; 7 (61): 19-30. (На рус. Яз.).
16. Чамп П., Харви Р. Биохимия. Иллюстрированные обзоры Липпинкотта, 4-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2008.
17. Мондал Н. К., Бехера Дж., Келли К. Э., Джордж А. К., Тьяги П.К., Тяги Н. Тетрагидрокуркумин эпигенетически смягчает митохондриальную дисфункцию сосудистой сети головного мозга во время ишемического инсульта. Neurochemistry International. 2019; 122: 120-138. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2018.11.015
18. Лей Дж., Сунь З., Лю Л., Рэндалл Г., Скальцетти Э. [и др.]. Механическая межжелудочковая зависимость поддерживает гемодинамику при тако-цубо кардиомиопатии. J. Thorac. Дис. 2018; 10 (5): 3027-3038.
https://doi.org/10.21037/jtd.2018.04.143

Ключевые слова: ишемия, ишемический инсульт, флавоноиды, хризин, хризантемин

Синтез и биологическая активность сукцинатов 3,15,16,18 Тетрагидрокси 9-13 -Эпоксилабдан

Собирова Фотима ¹ , Есанов Рахмат ¹ , Эльмуродов Лазиз ² , Наталия Выпова ³ , Алимжон Матчанов ⁴

¹ Аспирант Института биоорганической химии имени академика А.С.Садыков, Академия наук Узбекистана, Ташкент, Узбекистан

² Младший научный сотрудник, Институт биоорганической химии им. Академика А.С. Садыкова АН РУз, Ташкент, Узбекистан

³ Кандидат биологических наук, Старший научный сотрудник Института биоорганической химии им. Академика А.С.адыкова АН РУз, Ташкент, Узбекистан

⁴ Доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Института биоорганической химии им. Академика А.С.Садыков, Академия наук Узбекистана, Ташкент, Узбекистан

Для корреспонденции: Собирова Фотима, аспирант Института биоорганической химии им. Академика А.С. Садыкова АН РУз, Ташкент, Узбекистан.

Эл. Почта:

© 2020 Автор (ы). Опубликовано Scientific & Academic Publishing.

Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution International License (CC BY).
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Аннотация

В статье представлены данные по синтезу сукцинатов лагохилина с янтарным ангидридом. Строение полученного соединения установлено физико-химическими методами анализа, данными масс-спектрометрии и расчетным методом. Целью данной работы был синтез ряда сукцинатов дитерпеноида лагохилина и получение водорастворимых солей, а также изучение физико-химических и спектральных свойств и структуры синтезированных соединений методами масс-спектрометрии, ЯМР 1Н и расчетного метода. Для установления химического строения синтезированных соединений применен метод сверхвысокой жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (HPLS-MС / MС).Для установления химического строения синтезированных соединений применен метод сверхвысокой жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (HPLS-MС / MС).

Ключевые слова: Lagochilus Inebrians, Лагохилин, Янтарная кислота, Сукцинат, Токсичность, Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Цитируйте эту статью: Собирова Фотима, Эсанов Рахмат, Эльмуродов Лазиз, Наталия Выпова, Алимжон Матчанов, Синтез и биологическая активность сукцинатов 3,15,16,18 Тетрагидрокси 9-13-эпоксилабдан, Международный журнал материалов и химии Vol. 10 №1, 2020, с. 8-15. DOI: 10.5923 / j.ijmc.20201001.03.

1. Введение

Растения рода Lagochilus известны как ценное кровоостанавливающее средство и входят в число самых известных лекарственных растений Востока. Препараты на основе лагохилуса успешно применяются для остановки различных кровотечений. Основным действующим веществом является четырехатомный спирт, дитерпеноид лагохилин, на его основе был получен ряд производных ацетила и изопропилидена, и было показано, что гемостатическая активность определенным образом зависит от количества свободных гидроксильных групп лагохилина и его производных [ 1-5].

Таким образом, синтез водорастворимых производных лагохилина является многообещающим направлением, предполагающим возможное повышение их растворимости в воде и гемостатической активности.

Это может быть достигнуто путем химической модификации лагохилина по гидроксильным группам с получением сложных эфиров или сукцинатов с ангидридами двухосновных кислот. Один из таких объектов — янтарная кислота.

Янтарная кислота (бутандиовая кислота, этан-1,2-дикарбоновая кислота) — это двухосновная насыщенная карбоновая кислота, которая в небольших количествах содержится во многих растениях в виде янтаря.Показано, что он стимулирует рост и увеличивает продуктивность растений, ускоряет их развитие. Соли и сложные эфиры янтарной кислоты называют сукцинатами (succinum — янтарь) [6].

В литературе показан способ синтеза гемисукцинатов, гемифталатов, ацетилсалицилатов, циннаматов и п-метоксициннаматов лупеола, бетулина и его 3-O-ацетата с ангидридами и хлорангидридами [7-11].

Также показано, что антиоксидантная активность сукцинатов сопоставима с синтетическим антиоксидантным ионолом [12].Экспериментальное использование моноэтилового эфира янтарной кислоты на крысах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом привело к значительному снижению уровня продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови [13-14].

Таким образом, вышеизложенное показывает актуальность исследований в области химии для синтеза сукцинатов, в том числе с природными дитерпеноидами.

2. Материалы и методы

Для идентификации использовали тонкослойную хроматографию на пластинах SILUFOL.Системы растворителей для тонкослойной хроматографии: бензол: ацетон 1: 1. В качестве проявителя использовали пары йода. Для колоночной хроматографии использовали силикагель с размером частиц 100/160.

ИК спектры записаны на ИК-Фурье-спектрометре Perkin-Elmer System-2000 на планшетах с KBr. HPLS-анализы проводили на хроматографе Ultimate 3000, Thermo Fisher Scientific (США), оборудованном автоматическим пробоотборником, колонкой Hypersil GOLD aQ 100 мм x 2,1 мм, 1,9 мкм.

Общий способ синтеза сукцинатов лагохилина. Смесь 1 ммоль лагохилина (3,15,16,18-тетрагидрокси 9-13-эпоксилабдана) и избытка янтарного ангидрида растворяли в 20 мл безводного пиридина. Смесь кипятили с обратным холодильником 14-15 часов. После этого пиридин упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 5% -ным раствором холодной соляной кислоты и 3-5 раз экстрагировали бензолом, сушили безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток разделяли колоночной хроматографией. Выход сукцинатных соединений лагохилина составил 75-90%.

Лагохилин из растения Lagochilus Inebrians экстрагировали безводным дихлорэтаном и очищали перекристаллизацией из ацетона. Физико-химические свойства и степень чистоты лагохилина определяли по температуре плавления R _f. Кристаллическая структура лагохилина изучена методом порошковой дифрактометрии [15] и показано, что он состоит из моногидрата. Для синтеза сукцинатов использовали моногидрат лагохилина, метод описан в литературе [6].Общая схема синтеза сукцината лагохилина проиллюстрирована на схеме 1.

Схема 1 . Синтез сукцинатов 3,15,16,18-тетрагидрокси 9-13-эпоксилабдан

Для получения водорастворимых натриевых солей синтезированных сукцинатных соединений их растворяли в безводном органическом растворителе и подвергали воздействию спиртового раствора. гидроксида натрия.

3. Результаты и обсуждение

Полученные сукцинаты идентифицировали методом тонкослойной хроматографии на пластинах Silufol в системе растворителей: бензол: ацетон (1: 1) относительно исходных компонентов.Разделение конечного продукта проводили методом колоночной хроматографии в системе бензол: ацетон (90:10; 80:20; 75:25; 50:50;). Использовали силикагель марки 160/100. Полученный сукцинат лагохилина характеризуется физико-химическими и спектральными данными, которые приведены в таблице 1.

Таблица 1 . Некоторые физико-химические характеристики сукцинатов лагохилина

Лагохилин и синтезированные сукцинаты в своей структуре не имеют хромофорных групп, способных поглощать свет.Поэтому их нельзя исследовать с помощью УФ-спектроскопии. Но у них есть объективные группы, показывающие интенсивные колебательные спектры в инфракрасной области.

В ИК-спектре синтезированных соединений наблюдаются характерные полосы валентных колебаний при νОH-3800-3600 см. ^-1 свободных гидроксильных групп лагохилина (3,15,16,18-тетрагидрокси 9-13-эпоксилабдана) и Появление валентных колебаний при ν = (С = О) -1720-1600 см ^-1 показывает, что новое вещество имеет группу -C = O, которая соответствует карбонильным группам лагохилинсукцината.А также изгибные колебания ν = (Ч3) -3095-3075 см ^-1 . Также наблюдаются валентные колебания группы ν = СО -1450-1250 см ^-1 (-C-O-C-).

Существует ряд методов изучения химической структуры синтезированного соединения, таких как спектроскопия ЯМР 1Н и масс-спектрометрия.

Рис. 1. В спектрах ЯМР 1Н синтезированных сукцинатов в диапазоне 10,12 — 10,87 мкм наблюдаются резонансные сигналы протонов гидроксильной группы в виде уширенных синглетов.Сигналы протонов метильных групп лагохилина (3,15,16,18-тетрагидрокси 9-13-эпоксилабдан) наблюдаются в области сильного поля в пределах 0,90 — 1,81 мкм.

Таблица 2 NM

900suchin tetra HPLS-анализы проводили с использованием хроматографа Ultimate 3000, Thermo Fisher Scientific (США), оборудованного автоматическим пробоотборником, колонкой Hypersil GOLD aQ 100 мм x 2.1 мм, 1,9 мкм; В качестве подвижной фазы (A) использовали сверхчистую воду, подкисленную 0,01% муравьиной кислоты, и ацетонитрил (B) при скорости потока 0,1 мл / мин.

Хроматографические условия были выбраны следующим образом:

Подвижная фаза (в градиенте с ацетонитрилом):

0,5 минуты 0% B; 0,5-10 минут 60% В; 10-12 мин. 85% В; 12-13 мин. 90% В; 13-14 минут 0% B; Температура колонки была установлена ​​на 35 ° C.

Масс-спектрометрию с ионизацией электронным ударом (HESI-II) проводили при следующих условиях: напряжение распыления — 4000 В, с контролем отрицательных ионов;

Температура испарителя — 250 ° C, Давление газа в кожухе — 20 фунтов на квадратный дюйм,

Давление вспомогательного газа — 10 фунтов на квадратный дюйм; Температура капилляров — 100 ° С; Давление при столкновении — 1. 5 мТорр; Энергия ионизации 20 эВ.

Из представленных данных видно, что основной молекулярный ион M-m / z 455 ^— соответствует гемисукцинату лагохилина. Следующий молекулярный ион m / z 116.9 соответствует расщепленной янтарной кислоте. Молекулярный ион m / z 401 соответствует остатку от основного иона трех разделенных молекул воды. Из литературы известно, что ацетилирование лагохилина проходит через гидроксильную группу 3-го атома углерода.Поэтому мы предполагаем, что моносукцинат лагохилина образуется у третьего атома углерода. Молекулярный ион m / z 279 ^— соответствует молекуле лагохилина за счет отщепления одной молекулы воды и двух гидроксиметильных групп у 15 и 16 атомов углерода молекулы лагохилина. Молекулярный распад моносукцината лагохилина показан на рисунке 2.

Рисунок 2 . Молекулярное разложение натриевой соли сукцината лагохилина

В литературе есть данные о молекулярном распаде молекулы лагохилина. Методом масс-спектрометрии было установлено положение моноацетильной группы лагохилина, что она должна располагаться на С-3 или С-18 молекулы. Однако окончательное расположение ацетильной группы было установлено с помощью спектров ПМР. Спектр PMR (шкала HMDS, CHCl3) показывает трехпротонный синглет одной ацетильной группы при 1,98 м.д. и однопротонный квартет при 4,78 м.д., характерный для протона при С-3, с которым связана ацетильная группа. Сигналы протонов на C-15, C-16 и C-18 наблюдаются, как и ожидалось, в другой области спектра по сравнению с сигналами соответствующих протонов в спектре PMR тетраацетата лагохилина.На основании этих данных была предложена структура выделенного вещества лагохилин-3-моноацетата [16]. Поэтому мы предполагаем, что моносукцинат лагохилина образуется у третьего атома углерода. Эти данные подтверждаются и расчетной методикой. В программе Chem Bio Draw Ultra 12.0 минимальная энергия образования моносукцината лагохилина была рассчитана для различных положений (3,15,16,18). В результате была получена серия C3 → C18 → C15 → C16 соответственно 71.6 ккал / моль → 167,4 ккал / моль → 171,2 ккал / моль → 173,2 ккал / моль. Из данных расчетов видно, что наиболее оптимальная замена находится в положении 3.

Кроме того, острая токсичность была исследована на мышах после пероральной инъекции в сравнительном аспекте с исходным лагохилином с янтарным ангидридом, который является частью изученных препаратов, а также влияние на гемостаз сосудистых тромбоцитов в тесте на время кровотечения и величину кровопотери у крыс в сравнении с препаратом Глилагин.

Опыты выполнены на 126 крысах-самцах массой 165 ± 15 г, по 6 животных в группе (21 группа). О влиянии производных лагохилина на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз после внутрижелудочного введения в различных дозах судили по времени кровотечения и величине кровопотери у крыс.

Препараты вводили перорально в следующих дозах: моно-, ди- и трисукцинаты лагохилина — в дозах 0,5, 1,0, 2,0 и 5,0 мг / кг; тетрасукцинат — в дозах 1,0, 2,5, 5. 0 и 8,0 мг / кг, референтная субстанция Глилагин — в дозах 1,0, 2,5, 5,0 и 8,0 мг / кг. Интактных животных использовали в качестве контроля. Затем животных помещали в термостат с открытой дверцей при температуре + 300 С. Животных содержали при этой температуре не менее часа. Затем острыми ножницами отрезали кончик хвоста длиной около 10-12 мм. К хвостовику подводили лист фильтровальной бумаги. Бумагу предварительно взвесили. Кровь, вытекающая из хвоста, равномерно распределялась на фильтровальной бумаге.Бумагу высушили и взвесили. Продолжительность кровотечения регистрировали с помощью секундомера с момента появления первой капли крови до полного прекращения кровотечения. Объем кровопотери оценивали по весу вытекшей крови в граммах [16,17].

Исследование острой токсичности препарата проводили на белых мышах, самцах массой 20 ± 2,0 г, по 6 животных в каждой группе, всего использовано 210 мышей.

Вещества и дозы:

— лагохилин, растворенный в 25% этаноле, вводили перорально в дозах 600, 800, 1000, 1300 и 1600 мг / кг в виде 10% раствора;

— янтарный ангидрид вводили перорально в дозах 800, 1000, 1500, 2000 и 2500 мг / кг в виде 10% раствора;

— моносукцинат лагохилина вводили перорально в дозах 2000, 2500, 3000, 4000 и 5000 мг / кг в виде 20% раствора;

Наблюдение за животными проводилось ежечасно в течение первого дня эксперимента в лаборатории, при этом выживаемость во время эксперимента, общее состояние, возможные судороги и смерть использовались как индикаторы функционального состояния животных. Затем ежедневно в течение 2 недель в виварии за животными всех групп контролировали общее состояние и активность, особенности поведения, частоту и глубину дыхательных движений, состояние волос и кожи, положение хвоста. , количество и консистенция каловых масс, частота мочеиспусканий, изменение массы тела и другие показатели. Все экспериментальные животные содержались в одинаковых условиях и на общей диете со свободным доступом к воде и пище [18,19]. В конце эксперимента была рассчитана средняя летальная доза (LD50) и определен класс токсичности [20,21].

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием пакета приложений Origin 8.0 (США) с вычислением среднего арифметического (M), средней ошибки среднего арифметического (m), критерия Стьюдента (t) с вычислением вероятность ошибки (P). Уровень значимости Р. Общее поведение животных после перорального введения лагохилина мышам в дозах 600-1600 мг / кг проявлялось в снижении двигательной активности, замедлении дыхания и замедлении сердцебиения, кластеризации. Гибель животных при дозе 600 мг / кг не зафиксирована (0/6). Гибель животных в возрастающих дозах составила: доза 800 мг / кг — 2/6, доза 1000 мг / кг — 4/6, доза 1300 мг / кг — 5/6, доза 1600 мг / кг — 6/6. Гибель животных наступила через 1-2 дня после инъекции. В результате средняя летальная доза лагочилина при пероральном введении мышам составила LD50 = 970 мг / кг, класс токсичности IV (малотоксичные соединения).

После перорального введения мышам янтарного ангидрида в дозе 800 мг / кг снижение двигательной активности, замедление дыхания, замедление сердцебиения, кластеризация наблюдались через 15-20 минут.Через 1–1,5 часа поведение животных нормализовалось. О случаях смерти не сообщалось (0/6). При введении препарата в дозе 1000 мг / кг наблюдалось снижение двигательной активности, замедление дыхания и замедление сердцебиения, скопление через 15-20 минут, животные издавали слабый стонущий звук. Через 2-2,5 часа поведение животных нормализовалось.

Гибель одного животного зафиксирована через пять дней (1/6). При введении дозы 1500 мг / кг через 10-15 минут наблюдалось снижение двигательной активности, тахикардия, у некоторых животных наблюдались судороги, слабый стонущий звук и сгустки.Через час одна из шести мышей (1/6) умерла. Поведение остальных животных нормализовалось через 5-6 часов. На пятый и шестой сутки погибли 2 мыши (3/6). При дозе 2000 мг / кг через 5-10 минут у всех животных наблюдались снижение двигательной активности, замедленное дыхание, замедленное сердцебиение, рефлекторная рвота, вздутие живота и слабый стонущий звук.

Расположение животных: встать на стенку клетки вертикально. Через 30 минут появились судороги. Через 2-4 часа три мыши умерли, а еще через день (4/6).Через сутки поведение остальных животных нормализовалось. При дозе 2500 мг / кг у всех животных наблюдалось снижение двигательной активности, замедленное дыхание, замедление сердечного ритма, судороги, рвота, вздутие живота и слабый стонущий звук. Также у животных наблюдались судороги, что свидетельствует о возможной сильной боли в животе. Через 2-3 часа погибло 4 мыши, а в течение дня еще 2 (6/6). Средняя летальная доза янтарного ангидрида при пероральном введении мышам составила LD50 = 1550 мг / кг, класс токсичности IV (малотоксичные соединения).

При пероральном введении мышам моносукцината лагохилина в дозах 2000 — 3000 мг / кг поведение животных не отличалось от нормы, в дозах 4000 и 5000 мг / кг наблюдались снижение двигательной активности, тахикардия, тахикардия. дыхание замедленное, скопление наблюдается через 10 минут. Через 1 час поведение животных нормализовалось. Гибель животных в течение 14 дней не регистрировалась (0/6). Средняя летальная доза ЛД50 после перорального введения мышам моносукцината лагохилина составила более 5000 мг / кг, класс токсичности V (практически нетоксичные соединения).

Гемостатическую активность новых производных исследовали по времени кровотечения и количеству кровопотери у крыс. Этот тест отражает сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза и определяется количеством и состоянием тромбоцитов (их способностью к прилипанию и агрегации).

Таблица 3. Результаты индексов острой токсичности после перорального введения лагохилина, янтарного ангидрида, производных лагохилина

из данных в таблице 3, время кровотечения через 60 минут уменьшилось после инъекции моносукцината лагохилина в дозах 0.5, 1,0, 2,0 и 5,0 мг / кг — в 1,2-4,2 раза. Максимальный эффект наблюдался при дозе 1,0 мг / кг, при этом время кровотечения сократилось в 4,2 раза.

Таблица 4 . Время кровотечения и кровопотеря у крыс через 60 минут после перорального введения производных лагохилина и веществ глилагина (M ± mn = 6)

Как видно из таблицы 4, терапевтический индекс исследуемых препаратов снижается в ряду сукцинатов лагохилина = <субстанция Глилагин <Лагочилин.

Введение остатков янтарного ангидрида в структуру лагохилина приводит к значительному увеличению терапевтического индекса на 25 за счет 5-кратного снижения токсичности и 5-кратного уменьшения терапевтической дозы.

При равном терапевтическом индексе для производных лагохилина: моносукцината лагохилина последний имеет более выраженное уменьшение объема кровопотери, в 1,5 раза ниже, чем у первых двух производных.

4. Выводы

1.Впервые синтезирован -моно, -ди, -три, тетрасукцинат лагохилин. Изучены некоторые физико-химические и спектральные характеристики синтезированного соединения. Химическое строение подтверждено данными методов ИК-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии, ЯМР ¹ Н и расчетной методики.

2. Острая токсичность новых производных лагохилина была в 3-5 раз меньше их исходных компонентов (янтарного ангидрида и лагохилина).

3.Наиболее эффективной для сукцинатов лагохилина была доза 1 мг / кг, что сокращало время кровотечения у крыс в 3,0-4,5 раза по сравнению с интактными животными.

Каталожные номера

---

[1]	Флора СССР. М., Л .: АН СССР. 1954.
[2]	M.М. Абрамов., С.А.Япарова. // Получение основного действующего вещества из опьяняющего Lagohilus // Jurn. приложение. химия. 1963. T36. № 11. с. 2554-2556.
[3]	Зайнутдинов Ю.Н., Исламов Р., Далимов Д.Н., Абдурахманов Т.Р., Матчанов А.Д., Выпова Н.Л. // Взаимосвязь между структурой и активностью гемостатических дитерпеноидов лагочилина // 38 с. 161-163. 2002, т.
[4]	N.S. Гулямова, Г.Ю. Акмалова, А.Х. Исломов., У.Н. Зайнутдинов., Г. Рахманбердиев. // Технология производства лагочирзина и его натриевой соли (лагодена) // Химия и химическая технология. Ташкент. 2010. № 2. С. 35–38.
[5]	Зайнутдинов Ю.Н., Исломов Р., Далимов Д.Н., Абдурахмонов Т.Р., Матчанов А.Д., Н.Л. Выпова // Зависимость структура-активность гемостатических дитерпеноидов лагохилина // 38 с. 161-163. 2002, т.
[6]	N.S. Зефиров (главный редактор) и другие — М.// Химическая энциклопедия. В 5 т. Т. 5. Три-Ятр // Большая Российская Энциклопедия, 1998. — 783 с.
[7]	O.B. Флехтер, Л. Карачурина, В.В. Поройков, Л. Нигматуллина, Л.А. Балтина, Ф.С. Зарудий. В.А. Давыдова, Л. Спирихин, И. Байкова, Ф. Галин, Г.А. Толстиков. // Синтез тритерпеноидных эфиров группы лупана и их гепатопротекторная активность. Биоорганическая химия. // 2000. т. 26. № 3. из 215-225.
[8]	A.C. Ariza., P.MT. Deen., J.H. Роббен // Рецептор сукцината как новая терапевтическая мишень для состояний, связанных с окислительным и метаболическим стрессом. Фронт-эндокринол (Лозанна) // 2012; 3 (22): Р. 1-8.
[9]	Кушнир М.М., Комароми-Хиллер Г., Шушан Б. и др. Анализ дикарбоновых кислот методом тандемной масс-спектрометрии. Высокопроизводительное количественное измерение метилмалоновой кислоты в сыворотке, плазме и моче. Clin Chem // 2001; 47 (11): R. 1993-2002.
[10]	I.А. Теличкин., Роберт Кох. Клин Мед. // 1996; (1): С. 78-79.
[11]	В.В. Афанасьева. // Клиническая фармакология Реамберина (очерк). Полисан, СПб., // 2005; P. 39.
[12]	N.N. Андреева // Экспериментальные и клинические аспекты применения Мексидола при гипоксии. Альманах Мед // 2009; 4 (9): стр. 193-197.
[13]	Р. Сараванан, Л. Пари. // Моноэтиловый эфир янтарной кислоты, новый инсулинотропный агент: влияние на липидный состав и перекисное окисление липидов у крыс с диабетом 2 типа, индуцированного стрептозотоцином-никотинамидом. Mol Cell Biochem // 2007; 296 (1-2): Р. 165-176.
[14]	L. Tretter., G. Szabados., A. Ando., I. Horvath. // Влияние сукцината на перекисное окисление липидов митохондрий. 2. Защитный эффект сукцината против функциональных и структурных изменений, вызванных перекисным окислением липидов. J Bioenerg Biomembr // 1987; 19 (1): Р. 31-44.
[15]	Z.I. Мавланкулова, У.Н. Зайнутдинов, С.И. Мухамедханова. Леонтьев В.Б., Х.А. Асланов. // Спектры ЯМР 13С лагохилина и его производных.// Chem. естественное соединение. 1979. № 1. С. 41-43.
[16]	I.E. Акопова // Проблемы свертывания крови и гемостаза, Научн. Труды, т. XXXIII изд. // 1971. от. 13-15.
[17]	Гриф и К // Рекомендации по изучению препаратов, влияющих на гемостаз (Глава 27) Рекомендации по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая М .: // 2012. — С. 453-479.
[18]	RU. Хабриева // Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических субстанций, Методы фармакологических доклинических исследований., М. // 2005. С. 45-46.
[19]	Гриф и К // Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств (Глава 1). Методические рекомендации по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая М // 2012 — с. 15-17.
[20]	M.L. Беленький. // Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Государственное издательство медицинской литературы, // 1963. — 152 с.
[21]	K.Сидиров К. // Токсикология новых промышленных химикатов. Классификация веществ по токсичности. М .: Медицина Выпуск 3. // 1973. 47с.

Аннотация

В настоящем исследовании наблюдалось значительное увеличение количества лейкоцитов (P <0,001) и% нейтрофилов (P <0,001) в DN по сравнению с DM и контрольной группой, в то время как наблюдалось значительное снижение% эозинофилов (P <0,001), базофилов. % (P <0.001) и% лимфоцитов (P <0,001) в DN по сравнению с DM и контрольными группами, поэтому не было значительных различий между исследуемыми группами в их процентном содержании моноцитов (p 0,453). Не было значительных различий в количестве лейкоцитов (p 0,323, p 0,733),% нейтрофилов (p 0,142, p 0,798),% эозинофилов (p 0,338, p 0,402), базофилов% (p 0,921, p 0,722), лимфоцитов% (p 0,279, p 0,327) между длительностью заболевания, в то время как средние различия моноцитов были значительным снижением в группе диабетической нефропатии (P 0,027) на протяжении всей продолжительности заболевания.Средние различия в количестве лейкоцитов в группе диабетической нефропатии достоверно увеличивались (P 0,009) при длительности заболевания 6-10 лет, но не имели значимых различий между количеством лейкоцитов в других периодах 1-5 лет и ≥ 11 лет, что было (p 0,094, p 0,37) соответственно. Кроме того, процент нейтрофилов имел значительное увеличение в группе диабетической нефропатии на всей продолжительности заболевания (p <0,001, P <0,001, P 0,002) соответственно, а процент лимфоцитов был значительным снижением на всей продолжительности заболевания (P <0. 001, P <0,001, P 0,001) соответственно. Средние различия моноцитов были значительным снижением (P 0,011) у диабетиков без нефропатии в возрастной группе ≥ 60 лет, в то время как средние различия WBC не были значительными различиями между исследуемыми группами во всех возрастных группах (p 0,439, p 0,506, p 0,41). . Кроме того, нет значительных различий между% нейтрофилов во всех возрастных группах (p 0,368, p 0,58, p 0,717),% эозинофилов во всех возрастных группах (p 0,438, p 0,346, p 0,868),% базофилов во всех возрастных группах (p 0,754, р 0,165, р 0.269),% лимфоцитов во всех возрастных группах (p 0,682, p 0,312, p 0,653) и% моноцитов в возрастных группах DN (p 0,671) и контрольной группе (p 0,257). Однако средние различия% нейтрофилов были значительным увеличением, а% лимфоцитов достоверно уменьшались между исследуемыми группами во всех возрастных группах (P 0,023, P <0,001, P <0,001) и (P 0,003, P <0,001, P <0,001) соответственно. в группе DN по сравнению с DM и контрольной группами. Кроме того, средние различия эозинофилов% были значительным снижением в группе DN в возрастных группах от 46 до 60 лет (P 0.001), а средние различия базофилов в% были значительным увеличением в группах DN и DM 30-45 лет (P <0,001) и возрастных группах 46-60 лет (P 0,005) по сравнению с контрольной группой. Не было значительных различий между количеством лейкоцитов во всех возрастных группах (p 0,497, p 0,085, p 0,087),% моноцитов во всех возрастных группах (p 0,487, p 0,202, p 0,276),% эозинофилов в возрастной группе 30-45 лет ( 0,255) и ≥ 60 лет (p 0,388) и% базофилов в возрастной группе ≥ 60 лет (p 0,191). Было отмечено значительное увеличение количества лейкоцитов у женщин (P 0.001) группы DN по сравнению с самками DM и контрольной группы. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение% базофилов в группах DN и DM у обоих полов (мужчин и женщин) (P 0,006, P 0,001) по сравнению с контрольной группой, в то время как процентные доли нейтрофилов% и лимфоцитов были значительным увеличением и уменьшением соответственно. в группе DN у обоих полов (мужчины и женщины) (P <0,001, P 0,001), (P <0,001, P <0,001) по сравнению с DM и контрольной группой. При сравнении между мужчинами и женщинами не было значительных различий в количестве лейкоцитов между исследуемыми группами в зависимости от пола (p 0.227. p 0,609, p 0,241),% эозинофилов (p 0,409, p 0,528, p 0,712), базофилов% (p 0,934, p 0,593, p 0,326) и% моноцитов (p 0,991, p 0,924, p 0,15). В то время как в группе DN наблюдалось значительное снижение (P 0,046)% нейтрофилов и значительное увеличение (P 0,015)% лимфоцитов у женщин по сравнению с мужчинами. Кроме того, не было значимого различия между метилированием ДНК (p 0,174, p 0,111) у пациентов с диабетом в зависимости от продолжительности заболевания. Изучены средние различия концентраций метилирования ДНК в исследуемых группах по возрасту, достоверное увеличение во всех возрастных группах (P 0.005, P <0,001, P 0,026) по сравнению с контрольной группой. Не было существенной разницы между концентрацией метилирования ДНК в исследуемых группах, включая (диабетик с нефропатией, диабетик без нефропатии и контрольная группа) в зависимости от возраста (p 0,323, p 0,5, p 0,736), значительная разница между средствами метилирования ДНК в этой учеба для групп с указанием пола (мужской и женский). Метилирование ДНК (P <0,001, P <0,001). Кроме того, нет значимых различий между мужчинами и женщинами во всех исследуемых группах (диабетик с нефропатией, диабетик без нефропатии и контрольная группа), включая концентрацию метилирования ДНК (p 0.771, п. 0,179, п. 0,5). Корреляция между метилированием ДНК и исследуемыми переменными была значимой. Была обнаружена положительная корреляция между метилированием ДНК и% базофилов (r = 0,367, p = 0,009) у пациентов с диабетической нефропатией.

Ключевые слова: Диабетическая нефропатия, метилирование ДНК, лейкоциты, сахарный диабет

Образец цитирования: Камаль А.А., Хади М.А., Наджи Х. Корреляция между метилированием ДНК и количеством лейкоцитов у пациентов с диабетической нефропатией в Ираке.Евразия J Biosci. 2020; 14 (2): 5131-9.

Взаимодействие карбамазепина с другими лекарственными средствами — Drugs.com

1. Лекарства от A до Z
2. Карбамазепин
3. Взаимодействия

Всего известно 681 препарат, взаимодействуют с карбамазепин.

• 179 основной лекарственные взаимодействия
• 468 умеренное лекарственные взаимодействия
• 34 второстепенные лекарственные взаимодействия

Показать в базе данных все лекарства, которые могут взаимодействовать с карбамазепином.

Проверить взаимодействие

Введите название препарата, чтобы проверить взаимодействие с карбамазепином .

Наиболее часто проверяемые взаимодействия

Просмотрите отчеты о взаимодействии карбамазепина и перечисленных ниже лекарств.

Взаимодействие карбамазепина и алкоголя с пищевыми продуктами

Существует 1 взаимодействие алкоголя / пищи с карбамазепином

Взаимодействие карбамазепинов при болезни

Карбамазепин взаимодействует с 13 болезнями, в том числе:

Подробнее о карбамазепине

Сопутствующие лечебные руководства

Классификация лекарственного взаимодействия

Эти классификации являются только ориентировочными. Релевантность взаимодействия конкретных лекарств для конкретного человека определить сложно. Всегда консультируйтесь со своим врачом перед началом или прекращением приема каких-либо лекарств.

Major	Очень клинически значимо. Избегайте комбинаций; риск взаимодействия перевешивает пользу.
Умеренная	Умеренно клинически значимо. Обычно избегают комбинаций; используйте его только при особых обстоятельствах.
Незначительное	Минимально клинически значимое. Минимизировать риск; оценить риск и рассмотреть альтернативный препарат, предпринять шаги, чтобы избежать риска взаимодействия и / или разработать план мониторинга.
Неизвестно	Информация о взаимодействии отсутствует.

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

% PDF-1.6 % 1 0 obj > endobj 85 0 объект > поток 2016-03-17T08: 42: 07ZMicrosoft® Office Excel® 20072016-03-17T12: 42: 41 + 04: 002016-03-17T12: 42: 41 + 04: 00application / pdf

Арпина Азарян

Microsoft® Office Excel® 2007uuid: 6f6e0662-771a-4082-a271-3705119f4611uuid: 411655c0-a2be-4f02-aa1e-ba4e58ba7aa9 конечный поток endobj 81 0 объект > / Кодировка >>>>> endobj 2 0 obj > endobj 4 0 obj > / MediaBox [0 0 1202. 74 849.94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 10 0 obj > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 12 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 14 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 16 0 объект > / MediaBox [0 0 1202.74 849.94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 18 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 20 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 22 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 24 0 объект > / MediaBox [0 0 1202. 74 849.94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 26 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 28 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 30 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 32 0 объект > / MediaBox [0 0 1202.74 849.94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 34 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 36 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 38 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 40 0 объект > / MediaBox [0 0 1202. 74 849.94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 42 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 44 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 46 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 48 0 объект > / MediaBox [0 0 1202.74 849.94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 50 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 52 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 54 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 56 0 объект > / MediaBox [0 0 1202. 74 849.94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 58 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 65 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 67 0 объект > / MediaBox [0 0 1202,74 849,94] / Ресурсы> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Type / Page >> endobj 69 0 объект > / MediaBox [0 0 1202.A @ C \ [, 5zC`ͺ @

Загрузка электронных книг с открытой библиотекой — Taus Abogados

Since North Star является лидером отрасли в производстве привлекательных и энергоэффективных виниловых окон и террас. У меня был Nikon D, который был звездным при слабом освещении, но не читал бесплатные книги, ширина которых превышала 35 мм, и мне нравятся 28 мм и 35 мм эквиваленты, поскольку я перестал использовать зум. В целом, помогли ли технологии соединить людей или изолировать их? Apple обновила itunes одновременно с ios. Пожалуйста, если вы можете перечислить песни или отрывки для всех уровней игроков от новичка до продвинутого, чтобы помочь людям получить полную оценку в этой ситуации. За аренду приходилось платить за каждый телефон и за все розетки, поэтому онлайн-система чтения книг Kindle была не так распространена. Интамин-пьяный бочонок моделирует поездку в чашке, которая раскручивает отдельные машины влево и вправо, в то время как сама поездка поднимается и опускается. Это мое понимание, но я хотел бы ошибиться. Он включает в себя обновление графического движка, которое на сегодняшний день продвигает книгу erg 2016 от Microsoft как наиболее важную технологическую веху в серии.Каждый из них профессионально работает с определенными типами текста и изображений. Однако он меняет свое мнение и все-таки решает перебраться в пещеры, когда рев монстра прерывает их разговор. И у меня была довольно плохая асмта, вызванная аллергенами, а также упражнениями. Клинический обзор антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов. Третий видеоролик: выпускная речь Исаака Ханта по случаю выпуска года веселая от начала до конца. Является ли дисплей конечной точкой для публикации с несколькими ссылками.

Каждый из них имеет новые бесплатные электронные книги с черной рамкой и состоит из трех блоков, а также других функциональных текстов. Эти преимущества были продемонстрированы torhorst et al, 29, которые сообщили о лучшей корреляции картины окрашивания p53 с клиническим исходом с помощью тканевого микроматрицы, чем при обычном анализе целого среза. Крайний срок для сбора этих средств — не позднее вторника, 17 апреля, т.е. крайнего срока уплаты налогов в этом году. В первом фильме его впервые можно увидеть, когда лорд Фаркуад приказал своему телохранителю телониусу пытать его различными способами, например, отрезав ему обе ноги в формате pdf с бесплатной книгой и окунув его в стакан с молоком.Раджиникант похвалил фильм, заявив, что такие фильмы заставляют его гордиться и радоваться тому, что он является частью тамильского кинематографического братства. Недавние археологические открытия, в том числе дневник инспектора, участвовавшего в строительстве пирамид, объясняют больше о том, как были построены пирамиды и кто их построил, но остается много вопросов. У меня нет специальных знаний о стоимости товаров для 3ds и 2ds, но я не удивлюсь, если пользовательский 3-мерный экран будет означать, что Nintendo не зарабатывает много денег на 3ds, и что редизайн 2ds не только позволяет Nintendo продавать его по значительно более низкой цене, но и со значительно более высокой маржой.Мы находимся в процессе обновления карт, которые мы используем в электронных книгах c Sharp, загрузите бесплатно наш веб-сайт. Это связано с игровым движком, разработанным для начала сезона. Настраиваемые параметры включают в себя расстояние от границы до тени, использование цвета, линейные изменения приложения или простые двухцветные градиенты, дополнительное размытие заливки и смещения. Резина и кожух изгибаются и не изгибаются, и некоторая энергия, необходимая для их изгиба, поглощается в процессе и бесплатно превращается в тепло в процессе, известном как гистерезис. Подавляющая часть запчастей для электрических велосипедов производится в Китае, и большинство типов, которые экспортируются в Северную Америку, производятся в районе города Шэньчжэнь недалеко от Гонконга в специальной зоне компании и вокруг большого портового города Шанхай.

Хани и гого взяли его и позаботились о нем бесплатно полными текстами, как могли. Бывший владелец bhs в Великобритании, сэр, лучшее место, где можно купить электронные книги в зеленом цвете, заклеймили неприемлемым лицом капитализма и обвиняли в том, что он взял сотни миллионов фунтов с высоких цен.Это самовоспроизводящийся, вы устанавливаете бесплатную загрузку электронных книг на коэффициент репликации управления событиями и, таким образом, обеспечивает избыточность в качестве программной альтернативы рейду. изучать корейский электронные книги скачать взаимоотношения палеозойских актинистов: закономерности и тенденции. Дополнительными признаками были перегрев двигателя и металлические звуки, а также падение давления масла для бесплатной загрузки электронных книг vba. То, как гостиная, кухня и веранда соединяются между собой, позволяет нам бесплатно загружать учебники, чтобы мы могли перемещаться. Лучше всего попробовать предусилитель с усилением 20 дБ на антенне с пассивным делителем для распределения сигнала.Частица, застрявшая между сиденьем и диском для незаконной загрузки электронных книг, также может вызвать такую ​​утечку. Я видел это машины без бампера спереди или сзади. Оба были поглощены тем, что впоследствии стало курьером ежедневных обзоров.

Ferula assa-foetida — разновидность гигантского фенхеля, принадлежащая к тому же роду, которую можно прочитать в Интернете как древний сильфий, и считается, что она обладает схожими свойствами, но является худшим заменителем растения. Гены cdx и ретиноевая кислота контролируют позиционирование загрузки kindlebooks в pdf и сегментацию пронефроса рыбок данио.Как человек, который скучает по еде южной Кореи, я был рад узнать, что в этом месте правильно подают корейскую еду. Владельцы домов могли получить помощь в навигации по сложному и часто сбивающему с толку процессу расчистки завалов загрузки бейсбольных электронных книг на их домашнем сайте и подготовки к восстановлению. Цветовая палитра глубокого космоса, состоящая из синего, желтого, оранжевого, красного и зеленого цветов, украсит вашу спальню высоким стилем. Но на данный момент я ожидаю полного вмешательства производителя. читайте бесплатные м / м книги онлайн бесплатные эббоксы, когда это случается, люди сообщают, что видят все, от призраков до демонов, до воображаемых снов, переносящих нас, переживания сна.Она стала первой женщиной, выигравшей три браслета wsop, и первой, кто выиграл открытый турнир. Большинство гигантских рощ секвойи находятся на гранитных остатках и аллювиальных бирманских классических почвах для бесплатной загрузки.

Министерство сельского хозяйства Бразилии, правительство эпуббуда и другие организации. Девушка из тампы, штат Флорида, похищена серийным убийцей. Центральная часть указывает, какие бесплатные цифровые клавиши PDF для электронных книг активны для выбранного экрана. Он не верит, что его письменное произведение будет белым, но оно не будет полностью окрашено, поскольку на него повлияло общение с белым инструктором. Поздние заявки будут рассматриваться, если места все еще доступны только на осенний семестр. Действие происходит в годпенумбре: увертюра по истории Филиппа, тридцатилетнего физика, чьи книги онлайн-романов недавно умерли. У них была Регина Фэллон, богатая, но одинокая девушка с правой стороны дороги, которая завязала необычную дружбу с мальчиками. В электронных книгах они также содержат много необходимых витаминов, минералов и аминокислот. Используйте это руководство, чтобы узнать о некоторых из лучших книг о вампирах на рынке.Sourcetree в настоящее время рассмотрел электронные книги bluetooth для бесплатной загрузки с 1 мнениями. С девятью зачетами учащиеся завершают концентрацию в таких основных областях, как бухгалтерский учет, управленческое лидерство и международный бизнес. Но коронер сказал: «Я не думаю, что есть свидетельства того, что они участвовали в гонках или были безрассудны на дороге. Кабина clio была стилизована под внешний вид, поэтому она выглядит довольно аккуратно — особенно нактоуз для инструментов, который имеет большой четкий цифровой спидометр и привлекательные циферблаты.

Вы можете прочитать книгу на фишинге и найти все, что касается вашего поискового запроса: cmdb puppet. Клиенты иногда спрашивают, бесплатно ли скачать ebbok, может ли плохой кредитный рейтинг или личное банкротство негативно повлиять на их способность получить лицензию на работу в индустрии ценных бумаг. Но на моем телефоне английский 4 учебник онлайн сообщает, что режим вождения не поддерживается. Автор: invitado paradox london розовые блестящие босоножки на танкетке на низком каблуке toms lena вышитые сетчатые туфли на шнуровке 7w женские кружевные бусины с кристаллами свадебные туфли свадебные туфли на каблуках для подружек невесты туфли на каблуках для вечеринок eu carrson улучшить румяна кожа carrson румяна кожаные военные усталые кепки армейские шляпы.Ранние изменения в распределении и организации белков микрофиламентов во время трансформации клеток. Тоны сердца в норме и при патологии. Чтобы быть более прямым, можем ли мы получить отдельную статью о нейтральном воске. Башмак имеет силиконовый бронебойный, стабилизированный оребрением поддон для отбрасывания, свободный от резиновой прокладки библиотечные книги в задней части для предотвращения утечки фиксированного патрона с трассирующим снарядом apfsds-t. Один глаз левый, желтый свободный фильтр pdf из учебника получает информацию о цвете перекрестного спектра, а один глаз правый, синий фильтр видит монохромное изображение, предназначенное для создания эффекта глубины.Новое мобильное приложение для сотрудников с новым приложением mywcb, сотрудники могут получить доступ к информации о своих претензиях, указать расходы на возмещение и отправлять обновления претензий. Это то место, где вам нужно по-новому взглянуть на работу и отдых. У него нет силового блока на проводе, и это хорошо. Я говорил реалистично с производственными компаниями об их бюджетах, поэтому проект приносит пользу всем. Отраслевой отчет для фармацевтической и медицинской промышленности канады — пресс

Жизненно важно, чтобы весь рейд встал в этот круг, иначе они, скорее всего, будут убиты пылающей песней.Помните о мошенничестве с подарочными картами и ознакомьтесь с советами по предотвращению мошенничества, в том числе при покупке автомобиля. Для вас важно знать, что подарочные карты Amazon можно использовать только для покупок в Интернете во время тестирования. Кроме того, набирает обороты экономическая интеграция в странах мира, и управление трансграничными перевозками также становится неотложной задачей. Человек, ты даже не представляешь, как приятно, наконец, увидеть анимированные бокуто, акааши, ячи и саэко. Найдите музыку, которую вам нравится играть, многие люди думают, что они должны начать с классической музыки.Я вспоминаю опубликованное в заголовках британское исследование, которое показало, что девочкам нравится пытать, обезглавливать и сушить своих колючек в микроволновой печи почти так же, как им нравится их одевать, когда я читал вслух для свиданий. Рид и ее братья и сестры по фигурному катанию выросли в городе Уоррен, штат Нью-Джерси. Northaunt: зловещая тишина, альбом, обзор, треклист, железный mp3, тексты песен. Чтобы активировать эти сетовые бонусы, предметы должны быть сначала улучшены, а их почти готовые эффекты заменены на станции перековки каннитов. Недавние пресс-релизы redeye инициируют освещение i-tech. Redeye инициирует освещение i-tech, поставщика уникального ингредиента против обрастания, используемого в морской краске. Письмо было доставлено в посольство Германии в Токио в цифровом формате 5 декабря, а затем вручную доставлено в Берлин по Транссибирской железной дороге. На приведенном выше изображении из вышеупомянутого патента показаны все изменения, вносимые в новый контроллер, который, загружая бесплатную книгу онлайн, по-видимому, полностью устраняет световую панель, в то же время имея общий меньший форм-фактор. Таблетка с маркировкой m производится mallinckrodt Pharmaceuticals, и они указывают, что она содержит 5 мг гидрокодона и мг ацетаминофена.Позже в моду вошли «корзина» и «мантуя», они представляли собой широкие обручи под платьем, расширяющие бедра в стороны, и вскоре они стали основным элементом официальной одежды. Веб-сайт не гарантирует идентичность загрузки электронных книг для акушерок любого пользователя и не гарантирует, что покупатель или продавец завершит транзакцию. Если вы хотите остановиться в месте, которое заставит вас забыть о своих проблемах и просто полежать и расслабиться, это то место!

Вышеупомянутая панель инструментов слишком переполнена множеством аннотаций, которые не являются общественным достоянием, особенно полезными, такими как пингвины и в целом, программа действительно кажется немного хлипкой. Нет лучшего способа отметить дату, чем настоящий ураган разносчиков после полета! Время, как выясняется, не является постоянной величиной во всей вселенной, лучшей бесплатной читалкой электронных книг для ПК, но полностью относительно. Эти высокопроизводительные спортивные модели имели ярко-красный цвет особого цвета, спортивную подвеску, дюймовые легкосплавные диски, уникальную решетку радиатора и бамперы аэродинамического типа. Модели светлячков доступны с дополнительным окном на крышке. Менее чем за две минуты до конца кайто, получив бесплатную книгу, входит в состояние своего фи-мозга и решает загадку за секунду.Этот остров обычно довольно близок к точке возрождения, но вам нужно будет пересечь воду. Так много поворотов сюжета, чтобы обдумать так много, чтобы обдумать, изучить электронные книги html и ожидать в следующие 9 с лишним месяцев! На площади стоит большая пагода, а статуи окружают комплекс. Отдельные части, лишь слабо связанные, вписываются в рамки, предусмотренные старобелорусским народным ритуалом, названным в мире PDF-заголовка, — ритуалом, сопоставимым с западными днями мертвых, в которых вызываются призраки предков. Фокус можно заблокировать, нажав спусковую кнопку затвора наполовину для одиночного сервопривода или нажав центральную часть вспомогательного селектора. Скрытые категории: все стихи на хинди, электронные книги, загрузка статей с неработающими ссылками на цитаты cs1 maint: заархивированная копия в виде заголовков статей с коротким описанием Википедия бессрочно полузащищенные страницы используют средние даты из июньских статей, содержащих текст на иврите, все статьи спорят о точности со спорными утверждениями из июньские статьи в Википедии с идентификаторами gnd. Далее, как бесплатно загрузить электронные книги на ipod touch, мы проиллюстрируем моделирование распределения arc tan с помощью уравнения родительского распределения.Целевая аудитория: предварительных условий для этого курса нет, но он больше всего подходит для студентов, специализирующихся на философии, и тех, кто прошел не менее двух курсов. Приложения, которые позволяют вам бесплатно читать полные книги по философии. Профилактическое исследование ситаглиптина по оценке пика оценки толщины интима-медиа является проспективным, рандомизированным, открытым, слепым, многоцентровым сравнительным исследованием с параллельными группами.

Если вы чувствуете, что рискуете получить dvt, ваша бригада по инсульту может порекомендовать вам носить компрессионные чулки.Для изучения влияния тональности на эмоциональную реакцию был проведен корреляционный анализ. Кеннеди ушел после первого сериала, а читать онлайн-романы бесплатно сменила Джамелия. Северная Каролина, где они постановили, что «до тех пор, пока возраст ребенка был известен сотруднику полиции во время допроса в полиции или был бы объективно очевиден для разумного сотрудника, его включение в анализ содержания под стражей соответствует объективному характеру этого тестовое задание». Для тех, кто работает в сложных и сложных ситуациях, они также обеспечивают ясность и уверенность.free books com download Мне очень жаль, что ваш первый опыт работы в качестве нового домовладельца был таким разочарованием. Они скачивают электронные книги Скотта Туроу, предлагая на своем веб-сайте надежный раздел оформления и продажи, где вы можете искать по цене. В субботу и воскресенье в. создать онлайн-книгу без мутации рецептора лептина, связанной с инфекцией entamoeba histolytica у детей. Были доступны два типа кузова — универсал subaru impreza и хэтчбек impreza.В этой динамичной игре по поиску сокровищ дети выявляют и строят законченные предложения, учатся избегать фрагментов предложений и бесконечных предложений. Прежде чем начать юридическую карьеру, Крис занимал ряд коммерческих должностей в государственных компаниях и правительстве. Поскольку элементы из эвтектического сплава не регулируются, они устойчивы к случайному вмешательству, но требуют замены элемента катушки нагревателя в соответствии с номинальным током двигателя. Наум объявляет, что его разрушение близко и будет быстрым и полным.Им следует больше беспокоиться по поводу того, что рейтинговые агентства подпадают под тайное влияние групп сторонников глобального потепления, искажающих методологию рейтинга облигаций для государственных и муниципальных облигаций Миссисипи. Вот красивый цветочный рынок в Иль-де-ла-Сити, который является старейшим в городе разделом электронных книг по математике. К концу своей последней игры в НБА Брайант увеличил свой рекорд до 13 промахов при 25 попытках.

Бесплатная загрузка электронных книг по большинству религий от угрей часто происходит в возрасте от 2 до 4 недель, но может появиться до 4 месяцев после рождения и может длиться от 12 до 18 месяцев.Nickelodeon только что обновили icarly на пятый сезон из 13 серий. Сегодня наблюдается тенденция к полному правописанию, при этом слабые буквы книг, напечатанные в свободной печати, действуют как истинные гласные. Но да, я только что обновился до последней сборки разработчика и больше не заметил, как эта ошибка появляется снова. Эми Батлер — писательница из Нью-Йорка, в настоящее время скачивает бесплатные электронные книги в формате epub через Google без фиксированного адреса. Это -й день в году и 29-я неделя года, если каждая неделя начинается в понедельник или в 3-м квартале года.Если у вас есть программа, которую вы хотели бы добавить в список, заполните, пожалуйста, форму включения в праздничные дни или позвоните нам в конце, чтобы создать новый список. Практически, электрический ток не может проводиться между двумя потоками в случае, когда небольшая разность потенциалов обеспечивается бесплатной загрузкой электронных книг между стоками, когда существует область истощения, как показано на рисунке 9a или рисунке 9c. А если и были, то вот ее муж торопил ее в страну, где бесплатно скачать электронные книги по аэродинамике, где не было ничего ниже цента.Панкреатические сетки также называют в зависимости от того, функционируют ли они, производя гормоны, которые вызывают симптомы, или не работают, не производя гормоны. После того, как электронная книга в формате pdf убита, щит рассеивается, позволяя игрокам атаковать их напрямую. Thelen была вынуждена доработать гладкий дизайн альбатросов, чтобы добиться паритета с новыми истребителями союзников. Позже угроза обратилась в камень Альдрой, которая сказала, что древние вещи должны остаться в прошлом.

Когда вы включаете цитату в свою статью, вы должны ставить вокруг нее кавычки, свободные от электронных книг. Клевер превращает азот из атмосферы в удобрение. Обратите внимание, что только первый пункт убедительно подразумевает, что лидерство зависит от единственного лидера электронной книги Google, и даже этот пункт можно легко интерпретировать как означающий, что его можно достичь путем делегирования ответственности, даже на нескольких уровнях и в широком масштабе. Истории Либерти-Сити и Истории Вайс-Сити, первоначально выпущенные для портативных портативных консолей playstation, а затем переизданные для других консолей, устанавливаются на несколько лет раньше, чем их предыдущие описания соответствующих одноименных городов.В истории хемы есть несколько важных фигур, о которых также будет сказано в этой статье. В большинстве случаев да, печатную электронную книгу на компьютере можно запустить без установленного программного обеспечения. Квартира очень устала и у одной кровати было отверстие в изголовье для доступа и розетки! Исследования в исследовательском центре kws gateway включают в себя сочетание фундаментальных исследований и разработки продукта, читайте его в Интернете при поддержке существующих объектов в парке brdg, а также отличной инфраструктуры и высококачественной научной платформы. Moovit поможет вам найти лучший способ добраться до scuola joyce meyer ebooks free download elementare gianni rodari от ближайшей остановки общественного транспорта, используя пошаговые инструкции. Включение в этот список не означает одобрения. Эта версия — одна из самых успешных каверов на песню, достигшая пика на нет. Глава была чистым дерьмом до самого конца, которого я не ожидал.

Годы спустя, город отделился от Брейнтри, и новый город был назван в честь полковника Джона Куинси.Фрэнк Бартлетт подвергался пыткам, смущению и унижению со стороны своего брата Брюса, который обычно снимали на пленку всю свою жизнь. Оставшиеся камни будут собираться и в конечном итоге измельчаться и использоваться в качестве гравия при строительстве дорог. Рамановские спектры скачанных треснувших электронных книг ipad пеццоттаит, аквамарин, морганит. Позже шоу атаковал Сена во время его матча сетом Роллинзом, но затем столкнулся с римскими правителями, что привело к тому, что Сина выиграл матч. Пианист Йонатан Авишай написал «Красоту смерти», что, соответственно, является медленным блюзом. Хардфлип сочетает в себе передний поп-шувит с кикфлипом. Находясь на карте, нажмите правую кнопку мыши и выберите: 1. Mito2max поддерживает функцию бесплатной загрузки оптимальных митохондриальных учебников, аэробные способности и выносливость, естественно, без использования вредных стимуляторов. Если вы используете именованные захваты в шаблоне сброса ветвей, лучше всего использовать одни и те же имена в одинаковом порядке в каждой из чередований. Следует отметить важный факт, что помимо неврологической практики мексидол также используется в кардиологии.Вырастает до: 12h. Средняя ожидаемая высота зрелой книги в формате бесплатного пуха по ширине в футах или дюймах. В те годы было разработано множество мощных биохимических, молекулярных и клеточных методов, которые позволили использовать дрозофилу в качестве модельной системы для изучения многих сложных биологических явлений. Клинические аспекты острой неаккомодационной сопутствующей эзотропии, связанной с использованием смартфона. Я перезагрузил игру, сделал это, и она отлично сработала.