Мед препарат цефтриаксон: Цефтриаксон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Ceftriaxone порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 1 г: фл. 1 шт. (14795)

инструкция по применению, показания, дозировка

Доза зависит от типа, локализации и тяжести инфекции, чувствительности возбудителя, от возраста пациента и состояния функций его печени и почек.

Дозы, указанные в таблицах, приведенных ниже, являются рекомендованными дозами для применения при этих показаниях. В особенно тяжелых случаях следует рассматривать целесообразность назначения самых высоких доз из указанных диапазонов.

Взрослые и дети старше 12 лет (масса тела ≥50 кг)

Доза*	Кратность применения**	Показания
1-2 г	1 раз в сутки	Негоспитальная пневмония. Обострение хронической обструктивной болезни легких. Интраабдоминальные инфекции. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит).
2 г	1 раз в сутки	Госпитальная пневмония. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов.
2-4 г	1 раз в сутки	Пациентам с нейтропенией и лихорадкой, вызванной бактериальной инфекцией. Бактериальный эндокардит. Бактериальный менингит.

*При установленной бактериемии рассматриваются наиболее высокие дозы из приведенного диапазона.

**При назначении препарата в дозе более чем 2 г в сутки рассматривается возможность применения препарата 2 раза в день.

Показания для взрослых и детей старше 12 лет (масса тела ≥50 кг), которые требуют специального режима введения препарата:

Острый средний отит

Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения препарата в дозе 1-2 г. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при отсутствии эффекта от предшествующей терапии может быть эффективно внутримышечное введение цефтриаксона в дозе 1-2 г в сутки в течение 3 дней.

Предоперационная профилактика хирургических инфекций

Однократное введение перед операцией в дозе 2 г.

Гонорея

Однократное внутримышечное введение в дозе 500 мг.

Сифилис

Рекомендованные дозы 0,5 г или 1 г один раз в день увеличивают до 2 г один раз в день при нейросифилисе, продолжительность лечения – 10-14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, в том числе при нейросифилисе, основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.

Диссеминированный Лайм-боррелиоз (ранняя (II) и поздняя (III) стадия)

Применять в дозе 2 г один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьирует. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.

Применение у детей

Для детей с массой тела 50 кг и более дозы соответствуют дозам взрослых пациентов. 

Новорожденные, младенцы и дети от 15 дней до 12 лет (масса тела <50 кг)

Доза*	Кратность применения**	Показания
50-80 мг/кг массы тела	1 раз в сутки	Интраабдоминальная инфекция. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Негоспитальная пневмония. Госпитальная пневмония
50-100 мг/кг массы тела (максимальная доза – 4 г)	1 раз в сутки	Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов. Пациентам с нейтропенией и лихорадкой, вызванной бактериальной инфекцией.
80-100 мг/кг массы тела (максимальная доза – 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный менингит.
100 мг/кг массы тела (максимальная доза – 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный эндокардит.

*При установленной бактериемии рассматриваются наиболее высокие дозы из приведенного диапазона.

**При назначении дозы более чем 2 г в сутки рассматривается возможность применения препарата 2 раза в день.

Показания для новорожденных, младенцев и детей от 15 дней до 12 лет (масса тела <50 кг), которые требуют специального режима введения препарата:

Острый средний отит

Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения препарата в дозе 50 мг/кг массы тела.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при отсутствии эффекта от предшествующей терапии может быть эффективно внутримышечное введение цефтриаксона в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Предоперационная профилактика хирургических инфекций

Однократное введение перед операцией в дозе 50-80 мг/кг массы тела.

Сифилис

Рекомендованные дозы 75-100 мг/кг (максимум – 4 г) массы тела один раз в сутки, продолжительность лечения 10-14 дней. Рекомендации о дозировке при сифилисе, в том числе при нейросифилисе, основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.

Диссеминированный Лайм-боррелиоз (ранняя (II) и поздняя (III) стадия)

Применять в дозе 50-80 мг/кг массы тела один раз в сутки на протяжении 14-21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьирует. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.

Новорожденные в возрасте 0-14 дней

Цефтриаксон противопоказан недоношенным новорожденным в возрасте до 41 недели (гестационный возраст + хронологический возраст).

Доза*	Кратность применения	Показания
20-50 мг/кг массы тела	1 раз в сутки	Интраабдоминальные инфекции. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Негоспитальная пневмония. Госпитальная пневмония. Инфекции костей и суставов. Пациентам с нейтропенией и лихорадкой, вызванной бактериальной инфекцией.
50 мг/кг массы тела	1 раз в сутки	Бактериальный менингит. Бактериальный эндокардит.

*При установленной бактериемии рассматриваются наиболее высокие дозы из приведенного диапазона. Не превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг массы тела.

Показания для новорожденных в возрасте 0-14 дней, которые требуют специального режима введения препарата:

Острый средний отит

Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения препарата в дозе 50 мг/кг массы тела.

Предоперационная профилактика хирургических инфекций

Однократное введение перед операцией в дозе 20-50 мг/кг массы тела.

Сифилис

Рекомендованная доза 50 мг/кг массы тела один раз в сутки, продолжительность лечения 10-14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, в том числе при нейросифилисе, основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.

Продолжительность терапии

Продолжительность терапии зависит от течения заболевания. Применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48-72 часов после нормализации температуры тела пациента или подтверждения эрадикации возбудителя.

Применение у лиц пожилого возраста

При условии нормального функционирования почек и печени коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы цефтриаксона при легком или умеренном нарушении функции печени при условии нормальной функции почек. Исследования по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы цефтриаксона у пациентов с нарушениями функции почек при условии, что функция печени не нарушена. В случаях претерминальной почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) доза цефтриаксона не должна превышать 2 г в сутки. У пациентов, находящихся на диализе, дополнительного введения препарата после процедуры не требуется. Цефтриаксон не выводится путем перитонеального диализа или гемодиализа. Необходим клинический контроль за безопасностью и эффективностью препарата.

Применение у пациентов с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью

При применении цефтриаксона у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью необходим клинический контроль за безопасностью и эффективностью препарата.

Способ применения

Цефтриаксон следует применять в виде внутривенной инфузии в течение не менее 30 минут (предпочтительный путь), внутривенно струйно медленно в течение 5 минут или внутримышечно (глубокие инъекции).

Внутривенное струйное введение следует осуществлять в течение 5 минут, предпочтительно в большие вены.

Внутривенные дозы 50 мг/кг или более у младенцев и детей до 12 лет следует вводить путем инфузии. У новорожденных продолжительность инфузии должна составлять более 60 минут, чтобы уменьшить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии.

Внутримышечное введение следует осуществлять в крупные мышцы, в одну мышцу вводить не более 1 г. Цефтриаксон следует вводить внутримышечно в случаях, когда ввести препарат внутривенно нет возможности или внутримышечный путь введения является предпочтительным для пациента.

Для доз, превышающих 2 г, следует использовать внутривенный способ введения.

Цефтриаксон противопоказан новорожденным при необходимости введения препаратов кальция или кальцийсодержащих растворов из-за риска образования преципитатов цефтриаксон-кальций в легких и почках.

Из-за риска образования осадка для растворения цефтриаксона не следует использовать кальцийсодержащие препараты (раствор Рингера, раствор Хартмана).

Также возникновение преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить при смешивании препарата с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому не следует смешивать или одновременно применять цефтриаксон и растворы, содержащие кальций.

Для предоперационной профилактики хирургических инфекций цефтриаксон следует вводить за 30-90 минут до операции.

Приготовление растворов

Свежеприготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 6 часов при температуре, не превышающей 25°С, и в течение 24 часов при температуре 2-8°С в защищенном от света месте.

Внутримышечные инъекции: для приготовления раствора для внутримышечного введения содержимое флакона (500 мг или 1000 мг) растворяют в 2 мл или 3,5 мл воды для инъекций соответственно.

Инъекцию делают глубоко в ягодичную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1000 мг в одну ягодицу.

Внутривенные инъекции: концентрация раствора для внутривенных инъекций составляет 100 мг/мл. Для приготовления раствора для внутривенных инъекций содержимое флакона (500 мг или 1000 мг) растворяют в 5 мл или в 10 мл воды для инъекций соответственно. Вводят внутривенно, предпочтительно в крупные вены, медленно в течение 5 мин. Внутривенные инфузии: концентрации для внутривенных инфузий 50 мг/мл. Внутривенная инфузия должна длиться не менее 30 минут. Для приготовления раствора для инфузий растворить 2 г Цефтриаксона в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, свободных от ионов кальция: 0,9% раствор хлорида натрия, раствор хлорида натрия 0,45% + раствор глюкозы 2,5%, раствор глюкозы 5% или 10%, раствор декстрана 6% в растворе глюкозы 5%, 6-10% гидроксиэтилированный крахмал. Учитывая возможную несовместимость, растворы, содержащие цефтриаксон, нельзя смешивать с растворами, содержащими другие антибиотики, как при приготовлении, так и при введении.

Цефтриаксон : инструкция, применение, цена

Цефтриаксон – антибиотик III поколения широкого спектра действия группы ценфалоспоринов, с эффектом продленного действия, который принимают только в виде инъекций.

Основное действующее вещество препарата – ceftriaxone (цефтриаксон)

Вспомогательные вещества отсутствуют.

Выпускается во флаконах по 0,5–1 г цефтриаксона натриевой соли – сухого вещества, которое нужно растворять. Иногда идет в комплекте с растворителем – 10 ампул растворимого вещества.

По физическим характеристикам цефтриаксон – белый кристаллоподобный порошок, иногда желтоватого цвета.

Функция цефтриаксона заключается в угнетении синтеза клеточных мембран. Препарат активен in vitro в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Он крайне устойчив к большинству b–лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ) грамположительных и грамотрицательных бактерий. Он также активен против клиничных инфекций и других микроорганизмов (раздел «Показания»)

Более о его эффективности против микроорганизмов:

ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ АЭРОБЫ. Staphylococcus aureus(метициллинчувствительный), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes(β–гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae(β–гемолитический, группы В), β–гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Устойчивые к метициллину Staphylococcus spp., резистентные к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. Также Enterococcus faecalis, Enterococcus faeciumи Listeria monocytogenes проявляют устойчивость к цефтриаксону.

ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ АЭРОБЫ. Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus(главным образом A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкагеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus(включая C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp.(другие)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis(ранее назывались Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (другие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeaе, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp, (другие)*,Providentia rettgeri*, Providentia spp. (другие),Salmonella typhi, Salmonella spp. (не тифоидные),Serratiamarcescens*, Serratia spp.(другие)*, Shigella spp, Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp.(другие).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону главным образом вследствие образования β–лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования ряда плазмидо-опосредованных β–лактамаз.

ПРИМЕЧАНИЕ. Многие из штаммов вышеуказанных микроорганизмов, имеющих множественную устойчивость к таким антибиотикам как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины І та ІІ поколения, аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidumчувствительна к цефтриаксону in vitroи в опытах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон эффективен для лечения первичного и вторичного сифилиса. За исключением клинические штаммы P. аeruginosa, устойчивые к цефтриаксону.

АНАЭРОБЫ. Bacteroides spp.(чувствительные к желчи)*, Clostridium spp. (кроме группы C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp.(другие), Gaffkia anaerobica(ранее назывались Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования β–лактамаз.

Многие из штаммов Bacteroides spp., продуцирующие β–лактамазы (в частности B. fragilis), устойчивы к цефтриаксону. Устойчивый Clostridium difficile.

Перед использованием цефтриаксона рекомендуется проверить устойчивость к его действию. Это можно сделать несколькими способами: применить диски или методом серийных разведений в питательной среде, по стандартам Национального комитета клинических лабораторных стандартов:

	Чувствительные	Заметно чувствительные	Устойчивые
Метод разведения Ингибирующая концентрация, мг/л	≤ 8	16-32	≥ 64
Метод дисков (Диск с 30 мкг цефтриаксона) Диаметр зоны задержки роста, мм	≥ 21	20-14	≤ 13

Для определения чувствительности к цефтриаксона нужно использовать диски, так как in vitro доказано, что он может быть активен против некоторых микроорганизмов, на которые не действуют другие антибиотики группы.

Кроме того, чувствительность можно определять не только по стандартам НККЛС, но и по принципам DIN и ICS.

Фармакологические свойства цефтриаксона проявляют дозозависимый характер препарата.

Максимальная концентрация цефтриаксона в плазме крови достигается после болюсного приема 1 г лекарств через 2–3 часа после введения в размере 81 мг/л. В случае инфузии 1–2 г через 30 минут достигается концентрация 168,1 ± 28,2 и 256,9 ± 16,8 мг/л соответственно. Это доказывает, что болюсное введение препарата оставляет 100% биодоступности. Объем распределения цефтриаксона равняется 7–12 л, а введенные 1–2 г препарата сохраняют высокую концентрацию и эффект действия во всех тканях и жидкостях течение 24 часов.

Он связывается с альбумином, однако эта связь носит обратно пропорциональный характер – при уменьшении степени связывания увеличивается концентрация в крови: снижается с 95% при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85% при концентрации 300 мг/л.

Препарат проникает в ткани и жидкости мозга, в том числе у детей и новорожденных – при введении дозы 50 – 100 мг/кг массы тела через 24 ч концентрация в спинномозговой жидкости превышает 1,4 мг/л. Максимальная концентрация достигается через 4 ч после инъекции и составляет 18 мг/л. При этом концентрация при лечении менингитов разного типа относительно плазмы крови составляет от 17% до 4%. Цефтриаксон также свободно проникает через плаценту во время беременности. У взрослых при лечении менингита после введения дозы 50 мг/кг массы тела через 2 – 24 часа достигается концентрация в спинномозговой жидкости, которая намного превышает минимум необходимый для лечения.

Цефтриаксон превращается в неактивные метаболиты в кишечнике, и они свободно выводятся из организма. Клиренс цефтриаксона в плазме составляет 10 – 22 мл/мин, а почечный – 5–12 мл/мин. Выводится на 50–60% в неизмененном виде почками, а с желчью – еще 40–50%. Период полувыведения составляет 8 ч. У детей первые 8 дней жизни и после 75 лет период полувыведения больше в 2–3 раза. У новорожденных препарат на 70% выводится через почки.

В случае проблем с печенью, период полувыведения почками, а в случае проблем с почками – увеличивается период полувыведения с желчью.

Инъекции цефтриаксона используют против:

• инфекций системы дыхания, в тч в носоглотке;
• инфекций в брюшной полости, в тч перитонита;
• инфекций мочевыводящих путей, болезней, вызванных инфекциями почек
• болезней мужской и женской половой системы – венерических заболеваний, среди которых и гонорея
• всех болезней и инфекций суставов, костей, мягких, соединительных тканей, а также ран и инфекций, которые могли попасть в них;
• диссеминированного Боррелиоза Лайма (как II,так и III стадий)
• инфекции, которые появляются у больных со сниженным иммунитетом
• менингитов
• сепсиса

Также его применяют как послеоперационную профилактику инфекций органов брюшной полости и после гинекологических операций.

Раствор цефтриаксона с лидокаином запрещено вводить.

Цефтриаксон запрещено принимать при гиперчувствительности к составу, и чувствительности к другим антибиотикам группы – пенициллинам, монобактамам и карбапенемам в анамнезе.

Он запрещен к приему новорожденным до 41 недели с учетом внутриутробного развития, так как вытесняет билирубин из организма.

Младенцам от 28 недели рождения цефтриаксон запрещен в случаях:

• диагностирования гипербилирубинемии, желтухе, гипоальбуминемии.
• если скоро будет вводиться, или будет необходимость вводить кальцевместимые препараты.

К противопоказаниям добавляются также реакции и на лидокаин, которым растворяется цефтриаксон.

Применение при беременности и кормлении грудью

Цефтриаксон способен проникать в организм ребенка через плаценту и передается с молоком, а также попадает в мозговые ткани. Применение цефтриаксона в І триместр беременности возможен, если только польза превышает опасность. Цефтриаксон вызывает у младенцев аллергии, и влияет на уровень билирубина, поэтому необходимо взвесить, будет ли польза от антибиотика больше негативных последствий.

Способность влиять на скорость реакции

Ученые не проводили исследования по влиянию на скорость реакции, однако ввиду побочных действий от препарата, не рекомендуется использование авто и механизмов во время лечения цефтриаксоном.

Цефтриаксон применяется с разным дозированием, в зависимости от возраста пациентов.

Взрослым и детям старше 12 лет цефтриаксон применяется по 2 г в сутки за один прием. В случае тяжелого состояния могут назначать до 4 г цефтриаксона в сутки.

Для детей от 15 дней до 12 лет цефтриаксон назначается в расчете 20–80 мг/кг. Причем для детей, у которых вес тела более 50 кг, применяется дозирования из расчета на взрослого. Внутривенную диффузию проводить не менее 30 мин 50 мг/кг

Доза цефтриаксона для детей до 15 дней составляет 20–50 мг/кг, и вводится раз в сутки.

Для лиц пожилого возраста применяется такие же дозы, как и для взрослых.

Срок применения цефтриаксона заключается в необходимости лечения болезни.

Есть несколько условий дозировки цефтриаксона в особых случаях.

Для лечения менингита детям до 12 лет следует принимать 100 мк/кг однократно. Но в то же время суточная доза не может быть больше 4 г.

Лечение Бериллиоза Лайма производится из расчета 50 мк/кг, но до 2 г в сутки. Лечение проходит две недели.

Гонорею начинают лечить с дозировкой цефтриаксона 250 мг внутримышечно одним уколом в сутки.

Для профилактики появления инфекций во время операций в брюшной полости, можно вводить 1–2 г цефтриаксона за 30–40 мин до начала операции и применять вместе с ним 5–нитроимидазол.

Иногда для лечения отдельных инфекций, например, Pseudomonas aeruginosa, предполагается также применение аминогликозидов, однако, прием цефтриаксона ни в коем случае не должен совпадать по отрезкам времени с другим препаратом.

В случае нарушения функционирования печени, если диагностируются также проблемы с почками, необходимо снизить дозировку цефтриаксона. Его доза не должна превышать 2 г в сутки. Необходимости снижать дозу нету, если не возникают проблемы с почками.

Для внутривенной инъекции растворяют 1 г цефтриаксона в 10 г воды для инъекций, и вводят очень медленно (2–4 мин).

Болюсные инъекции в большие мышцы проводят в виде раствора, для которого применяют лидокаин. Раствор делают из 1 г цефтриаксона и 3,5 мл однопроцентного раствора лидокаина.

Раствор для диффузного введения готовят из 2 г цефтриаксона и 40 мл следующих веществ: 0,9% хлорид натрия, или раствор 0,45% хлорид натрия + 2,5% глюкоза, 5–10% раствор глюкозы, раствор 6% декстрана глюкозы 5 %, 6–10% гидроксиэтилкрахмала и просто воды для инъекций.

Запрещено разведение цефтриаксона в растворах, содержащих кальций, а также запрещено введение в один отрезок времени вместе с препаратами, содержащими кальций.

Взаимодействие с препаратами

Есть ряд препаратов, которые влияют на эффект цефтриаксона в случае одновременного использования:

• кальцесодержащие растворители (например, раствор Рингера и раствор Гартмана) запрещено использовать вместе с антибиотиком цефтриаксоном.
• цефтриаксон увеличивает токсичность аминогликозидов, и их влияние на почки.
• Во время применения нестероидных противовоспалительных препаратов и антагонистов витамина К увеличивается риск кровотечения.
• применение цефтриаксона вместе с антикоагулянтами повышает риск кровотечения.
• если цефтриаксон принимать вместе с бактериостатическими антибиотиками, его эффективность уменьшается.
• одновременное использование с петлевыми диуретиками увеличивает нефротоксичность.
• цефтриаксон уменьшает эффективность действия гормональных контрацептивов.
• применение b–лактамных антибиотиков вместе с цефтриаксоном вызывает перекрестную аллергическую реацию.
• реакция с этанолом похожа на реакцию с дисульфирамом. Одновременное применение с цефтриаксоном может привести к кровотечениям.
• уменьшается эффективность вакцин против тифа, но только против штамма ослабленого Ty21.

Кроме того, цефтриаксон полностью несовместим с такими препаратами, как амсакрин, ванкомицин, флуконазол, лабеталол.

Во время лечения может возникнуть колит, для его лечения нужно прекратить цефтриаксон и назначить препараты против Clostridium difficile. Средства, подавляющие перистальтику применять не следует.

Для цефтриаксона передозировки проявляется, как и для большинства других антибиотиков. Возможны тошнота, рвота, желудочно-кишечные реакции, начиная с диареи, реакции печени, тромбоцитопеции, потери слуха, потери сознания, стоматита, лейкопении к острой гемолитической анемии, почечной недостаточности, потери ориентации, потери слуха, анорексия.

Лечение – симптоматическое, отдельной вакцины не существует. Проведение перитонеального диализа и гемодиализа не имеет смысла.

Побочные эффекты

У цефтриаксона зафиксированы такие побочные действия:

• вертиго;
• отеки дыхательных путей;
• нарушение дыхания;
• бронхоспазм;
• диарея;
• тошнота;
• стоматит;
• рвота;
• глоссит;
• панкреатит;
• колит;
• увеличение АСТ, АЛТ, показателей щелочной фосфатазы в крови;
• ядерная желтуха;
• нарушения работы желчного пузыря;
• оборотный холелитиаз у детей;
• преципитат в почках;
• олигурия;
• гематурия;
• острая головная боль;
• судороги;
• головокружение;
• нейтропения;
• гранулоцитопения;
• лейкопения;
• анемия;
• эозинофилия;
• нарушение свертываемости крови;
• тромбоцитопения;
• анемия;
• отек;
• анафилактический шок;
• аллергические кожные реакции;
• эритема;
• зуд;
• токсический эпидермальный некролиз;
• суперинфекции в различных локализациях;
• синдром Стивенса-Джонсона;
• различные раздражения в месте введения;
• микоз половых путей;
• острый генерализованный экзематозный пустулез;

Также при использовании цефтриаксона для лечения, наблюдается повышение показателя креатинина в крови, не исключен ошибочный анализ глюкозы в моче, возможно ложноположительный тест Кумбса. Для новорожденных детей до 28 дней, наблюдались тяжелые последствия одновременного применения цефтриаксона и препаратов с кальцием.

Преципитаты формируются в желчном пузыре, и могут быть как бессимптомными, так и сопровождаться нарушением работы пузыря и болевым синдромом.

Обезвоживание, постельный режим или небольшая подвижность вызывают различные осложнения для детей, принимавших цефтриаксон, в том числе в повышенной дозе.

Цефтриаксон необходимо хранить в течение 3 лет в темном месте, недоступном для детей.

Цефтриаксон 0,5 г №5 – 59–90 грн.

Цефтриаксон 0,5 г №1 – 13–15 грн.

Цефтриаксон 1 г №1 – 19–21 грн.

Цефтриаксон 1 г №5 – 80–100 грн.

Цефтриаксон 1 г №40 – 619–721 грн.

Современные проблемы лечения сифилитической инфекции uMEDp

Сифилис появился в Европе пятьсот лет назад. Методики лечения этого заболевания прошли долгий путь от длительной и малоэффективной терапии высокотоксичными препаратами тяжелых металлов до высокоэффективной и кратковременной – антибиотиками. Последний этап начался сравнительно недавно – с середины 40-х гг. ХХ в., когда при лечении этого заболевания стали применять пенициллин, показавший фантастическую эффективность в сочетании с отличной переносимостью (побочные эффекты ограничивались лишь изредка возникавшими аллергическими реакциями).

Исторический экскурс

Препараты пенициллина с начала их применения в терапии сифилиса были представлены в виде трех различных солей – водорастворимой (натриевой), средней дюрантности (новокаиновой, прокаиновой) и дюрантной – дибензилэтилендиаминовой. Каждая из них обладает своими достоинствами и недостатками в терапии сифилиса. Натриевая соль пенициллина дает высокую пиковую концентрацию антибиотика в сыворотке крови: до 15,0–20,0 ­мкг/мл, в среднем – 2,7 мкг/мл через 30 мин. после введения препарата, что превышает МТК для T.pallidum в 539 раз [1]. Высокий пик концентрации считается благоприятным фактором, так как препарат активно воздействует на возбудитель сифилиса – бледную трепонему. Недостатком является сравнительно быстрое выведение препарата: через 6 часов после инъекции внутримышечно 1 млн ЕД концентрация пенициллина превышает МТК в среднем в 33 раза, а в дальнейшем падает до нулевых значений, в связи с чем необходимо четырехкратное введение препарата в сутки. Меньшие дозы требуют еще более частого введения, что возможно только при стационарном лечении.  Дюрантные препараты (бензатинбензилпенициллины) создают длительную (в течение нескольких суток, вплоть до 18–21 дня после однократного введения в дозе 2,4 млн ЕД), но низкую концентрацию пенициллина в организме: пик через 3 часа, в среднем 0,19 мкг/мл, средняя концентрация перед следующей инъекцией – 0,05 мкг/мл [1]. К счастью, бледная трепонема сохранила высокую чувствительность к пенициллину, и минимальный терапевтический уровень (0,018 мкг/мл) все равно оказывается превзойденным. Однако оптимальным считается превышение МТК в сыворотке крови в 6–10 раз, что обеспечивает максимальный трепонемоцидный эффект. В то же время дюрантные формы пенициллина плохо преодолевают ГЭБ, а следовательно, при недиагностированном скрытом сифилитическом менингите не достигается санация ликвора и сохраняется возможность развития поздних манифестных форм нейросифилиса. Препарат «средней» дюрантности (прокаин-пенициллин) дает сравнительно высокий пик (в среднем 3,1 мкг/мг через 2 часа после введения в дозе 1,2 млн ЕД) и обеспечивает довольно высокую концентрацию пенициллина в сыворотке крови в течение суток после введения, к концу которых концентрация снижается до 0,6 мкг/мл [1, 2]. Таким образом, прокаин-пенициллин, вводимый 1 раз в сутки, пригоден как для стационарного, так и для амбулаторного лечения. Отечественный препарат этого ряда – новокаиновая соль пенициллина – показала значительные колебания концентрации антибиотика в сыворотке крови, и у большинства больных после введения в дозе 1,2 млн ЕД не обеспечивала трепонемоцидного уровня через 24 часа [3]. Это послужило причиной рекомендации введения препарата 2 раза в сутки по 600 тыс. ЕД. Разумеется, этот вариант уже исключал возможность амбулаторного применения и мог использоваться только в стационаре. Препараты «средней» дюрантности испытали два взлета популярности: в конце 50-х – начале 60-х гг. (многие венерологи старого поколения до сих пор сожалеют об исчезновении такого препарата, как экмоновоциллин) и в 90-х гг., когда в России, особенно в Москве и Санкт-Петербурге, довольно широко применялся прокаин-пенициллин. К сожалению, этот препарат при повторных инъекциях может давать весьма неприятное осложнение – так называемый «прокаиновый психоз», или синдром Хойне (Hoigne) [4]. Считается, что это происходит в 6 случаях из 1000, но практика показала, что бывает и чаще. Причиной развития синдрома считают прямое воздействие прокаина на лимбические структуры мозга. Его симптоматика пугает как пациента, так и врача: «на кончике иглы» у больного возникает звон в ушах, резкая слабость и панический страх смерти на фоне повышенного артериального давления. Известны моменты, предрасполагающие к возникновению этого осложнения: черепно-мозговые травмы, психические заболевания, «панические атаки» в анамнезе, детский и пожилой возраст, нарушение техники введения препарата (поспешное разведение порошка, слишком быстрое введение препарата с попаданием его в кровеносное русло). Учет перечисленных обстоятельств мог бы значительно снизить частоту подобного осложнения. Интересно, что дюрантные препараты пенициллина подобного побочного эффекта не имеют.  Положительные качества различных солей пенициллина еще в 50-х гг. прошлого века пытались соединить в так называемых комбинированных препаратах пенициллина – бициллинах: Бициллин-3, Бициллин-5, которые применяются в практике до сих пор, а также Бициллин-6, Бициллин-122, которые не получили распространения. Все эти препараты представляют соотношение вышеперечисленных солей пенициллина в разных пропорциях. В частности, Бициллин-3 состоит из трех солей пенициллина в соотношении 1:1:1, в Бициллине-5 не содержится натриевой соли, а новокаиновая и дибензилэтилендиаминовая соли соотносятся как 1:4.

С учетом состава и фармакокинетики названных препаратов кратность их внутримышечного введения составляет:

• для водорастворимого пенициллина – 4–8 раз в сутки в зависимости от дозы;
• для дюрантного пенициллина – 1 раз в 7 дней;
• для новокаиновой (прокаиновой) соли – 1 раз в сутки:
• для обоих комбинированных препаратов – 2 раза в неделю.

В период эпидемии 90-х–­2000-х гг. с пиком заболеваемости в 1997 г. (277,3 случая на 100 000 населения) в России для лечения сифилиса были доступны все перечисленные варианты препаратов пенициллина. В частности, дюрантные препараты, которые сыграли большую положительную роль в купировании заболеваемости ранними формами сифилиса: зарубежные Экстенциллин, Ретарпен и отечественный аналог Бициллин-1; препараты «средней» дюрантности: прокаин-пенициллин и новокаиновая соль пенициллина. Комбинированные препараты были только отечественного производства (Бициллин-3, Бициллин-5), хотя некоторые их аналоги существуют и в Европе. 

Отечественные препараты пенициллина – дюрантные и «средней» дюрантности – применялись реже: в связи с устарелой технологией их производства концентрация антибиотика подвержена значительным колебаниям, поэтому необходимо увеличивать как число инъекций, так и кратность их введения. Эти препараты вводят внутримышечно в виде взвеси, двухмоментно, чтобы избежать попадания в сосуд. Новокаиновая соль пенициллина и бициллины неравномерно дисперсны, что может создавать некоторые трудности при их введении (закупорка иглы). Закончив рассмотрение имеющихся препаратов пенициллина, подтвердим, что пенициллин остается препаратом выбора в лечении сифилиса. 

Какова же в настоящее время ситуация с применением этих препаратов, в каких случаях какие из них показаны, остаются ли они актуальными в практике сифилидолога?

Современные средства лечения сифилиса

В прошлом, когда в России все больные сифилисом, независимо от формы заболевания, госпитализировались, наиболее распространенным препаратом в лечении этой инфекции была натриевая соль пенициллина, вводимая внутримышечно, сначала 8, а в дальнейшем 4 раза в сутки, в зависимости от дозы. В 90-е годы ХХ в. доминировали дюрантные препараты пенициллина, которые были весьма удобны в применении и позволяли лечить больных амбулаторно. Дюрантные препараты, собственно, и позволили обеспечить лечение огромного числа больных и купировать эпидемию, прервав эпидемиологические «цепочки». Со временем выяснилось, что довольно значительное число больных с давностью заболевания более 12 месяцев остались серорезистентными (15,7% после лечения вторичного и 21,6% – скрытого раннего сифилиса), а у некоторых возникли даже клинические и серологические рецидивы, которые составляли соответственно 7,7% и 28% всех случаев неудач лечения. Лечение водорастворимым пенициллином больных с аналогичными формами сифилиса и длительностью заболевания давало значительно меньшее число неудач (различие статистически достоверно) [5]. Сходные данные получены и в других исследованиях, указывающих, что максимальное число неудач лечения приходится на лиц, получавших бензатинбензилпенициллины [1]. Препараты «средней» дюрантности (прокаин-пенициллин) в период эпидемии хотя и использовались, но широкого применения не нашли, а в 2000-х гг. вовсе исчезли с фармацевтического рынка в связи с прекращением закупок.

Между тем, для каждого из трех видов препаратов пенициллина: растворимого, средней дюрантности и дюрантного – существуют свои показания при лечении сифилиса.

Водорастворимый пенициллин показан прежде всего при нейросифилисе – как на ранней, так и на поздней стадии, оптимально – в виде инфузий (общепринятая методика – 2 инфузии в день по 10–12 млн ЕД в 400,0 мл физиологического раствора при длительности введения 1,5–2 часа). Также он наиболее эффективен при лечении беременных, поскольку обеспечивает достаточное проникновение антибиотика в амниотическую жидкость и ткани плода, и при лечении детей – как с врожденным, так и с приобретенным сифилисом. Кроме того, показанием к назначению водорастворимого пенициллина являются первичный сифилис, осложненный вторичной инфекцией (фимоз, гангренизация) и так называемое «злокачественное» течение вторичного сифилиса (пустулезные сифилиды, алопеция, лейкодерма). Все перечисленные случаи являются показанием для госпитализации, что и создает необходимые условия для проведения пенициллинотерапии. При скрытых формах сифилиса госпитализация нежелательна для больного, а лечение дюрантными препаратами не создает достаточно высокой концентрации антибиотика в организме. Для этих случаев, с нашей точки зрения, наиболее подходит амбулаторная терапия прокаин-пенициллином, естественно, при отсутствии патологических изменений в ликворе. Поскольку при скрытых формах сифилиса показана люмбальная пункция, то выявление патологии в СМЖ служит достаточно весомым аргументом в выборе между водорастворимым пенициллином и прокаин-пенициллином. Однако, как говорилось выше, прокаин-пенициллин на российском рынке отсутствует, а новокаиновую соль, в силу ее фармакокинетических особенностей, нужно вводить не один, а два раза в сутки, т. е. опять же в стационаре. В этом случае лучше остановиться на натриевой, растворимой соли пенициллина. Дюрантные препараты оптимальны для превентивного лечения, лечения первичного сифилиса, могут применяться и в терапии вторичного свежего сифилиса, т. е. при наличии остатков шанкра, регионарного лимфаденита и генерализованной сыпи. За последний год прекратились поставки в аптечную сеть Экстенциллина и Ретарпена. Существует вероятность, что они, как и прокаин-пенициллин, скоро исчезнут из практики. Бициллины, как моно (Бициллин-1), так и комбинированные (Бициллин-3 и Бициллин-5) по фармакокинетическим характеристикам уступают Экстенциллину и Ретарпену. Из-за этого их вводят с меньшими интервалами и большим числом инъекций на курс, что снижает комплаентность. Кроме того, сочетание двух или трех солей пенициллина, каждая из которых входит в комбинированный препарат в небольшой дозе, не дает ожидаемых преимуществ ни в уровне концентрации, ни в дюрантности.  Тем не менее, окончательно отказываться от производства этих препаратов, видимо, не следует, поскольку существует опасность прекращения закупок зарубежных дюрантных пенициллинов, и они исчезнут с рынка, как прокаин-пенициллин.  Рассмотрим группу препаратов резерва при лечении сифилиса. Наиболее популярен и наиболее эффективен из них цефалоспорин III поколения – цефтриаксон. По механизму действия он близок к пенициллину: нарушает синтез клеточной стенки возбудителя. При внутримышечном и внутривенном введении обеспечивает в организме высокую концентрацию антибиотика, существенно превышающую МТК (0,01 мкг/мл). Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер как при внутривенном, так и при внутримышечном введении (в дозе не менее 1,0) [6]. Эффективность цефтриаксона при лечении больных ранними формами сифилиса отражена в ряде публикаций [7-10]. Наиболее подробно она прослежена в отношении первичного сифилиса [7]. В этом исследовании использовался Роцефин – дорогостоящий швейцарский препарат, заслуживший репутацию наиболее очищенного и защищенного от подделок. Есть результаты изучения концентрации цефтриаксона в сыворотке крови, в ликворе, а также в тканях плаценты и плода (исследования проводились с другими цефтриаксонами – Лендацином и Мегионом) [11, 12]. В дальнейшем появились цефтриаксоны различных отечественных производителей, однако они не сравнивались по эффективности терапии при сифилисе как друг с другом, так и с зарубежными аналогами. Не прослежены отдаленные результаты лечения, особенно при скрытых формах сифилиса. Полностью отсутствуют также работы об эффективности цефтриаксона при поздних формах сифилиса.  Тем не менее, несмотря на то, что необходимые исследования не были проведены, цефтриаксон все шире применяется при лечении всех форм сифилиса, в том числе и поздних. Это обусловлено следующими обстоятельствами: во-первых, препарат удобен для амбулаторного лечения – 1 инъекция в сутки; во-вторых, спектр применения препаратов пенициллина постепенно, но неуклонно сужается по ряду причин, о которых уже говорилось. Водорастворимый пенициллин применяется все реже, так как пациенты избегают госпитализации; пенициллин «средней» дюрантности (прокаин-пенициллин) в России давно отсутствует; дюрантные препараты имеют неоднозначную репутацию поскольку опыт применения в 90-х гг. был не только положительным, но и отрицательным, а кроме того, эти препараты (Экстенциллин, Ретарпен) в последнее время поступают в аптечную сеть с перебоями. Однако, поскольку доказательных сравнительных исследований эффективности цефтриаксона не было, вряд ли можно считать обоснованным «вытеснение» им из лечебной практики пенициллина. Поэтому необходим взвешенный подход к использованию цефтриаксона при сифилисе, и пока не проведены необходимые исследования, он должен оставаться в ряду препаратов резерва. Среди резервных препаратов есть группа весьма редко используемых – это полусинтетические пенициллины ампициллин и оксациллин, которые близки по эффективности к бензилпенициллину, но обладают лучшей переносимостью. Это позволяет применять их в большинстве случаев аллергии на бензилпенициллин. Несомненно, основная причина их редкого использования – та же необходимость лечения в стационаре, поскольку инъекции делаются 4 раза в сутки.

Наконец, таблетированные резервные препараты – антибиотики широкого спектра действия доксициклин, тетрациклин, эритромицин – в наши дни при проведении специфической терапии применяются крайне редко, что объясняется прежде всего их значительно более низкой эффективностью в сравнении с бензилпенициллином. В случае же развития аллергии на пенициллин его можно всегда заменить цефтриаксоном или полусинтетическими пенициллинами. Кстати, мнение об опасности перекрестной аллергии на цефтриаксон кажется несколько преувеличенным, такие случаи в нашей практике были буквально единичными. Как правило, больные с аллергией на пенициллин переносили цефтриаксон без осложнений.

Выводы

За последние 20 лет в подходах и возможностях лечения сифилитической инфекции произошли заметные изменения. Существенно уменьшилась доля больных, получающих водорастворимый пенициллин. В 90-е – начале 2000-х годов произошло значительное увеличение доли больных, леченных бензатинбензилпенициллином. Есть основания считать, что это привело к росту случаев серорезистентности. В 90-е годы в практике отечественных сифилидологов появился препарат «средней» дюрантности – прокаин-пенициллин, который в последующее десятилетие исчез с рынка. Это сделало невозможным адекватное амбулаторное лечение препаратами пенициллина больных вторичным и скрытым сифилисом с давностью заболевания более 6 месяцев, а также поздним скрытым сифилисом. Такие больные, при высокой вероятности асимптомного менингита, получали, как правило, дюрантные препараты пенициллина, не обеспечивавшие санации ликвора, что могло привести в дальнейшем к развитию поздних манифестных форм сифилиса. С середины 2000-х годов эта проблема была устранена с помощью все более широкого применения на практике цефтриаксона, который предоставлял возможность амбулаторного лечения, что отвечало желаниям как пациентов, так и врачей. В настоящее время можно наблюдать «вытеснение» препаратов пенициллина цефтриаксоном, без достаточного научного обоснования такой практики.

В связи с этим представляется необходимым:

1. Вернуть в практику противосифилитической терапии прокаин-пенициллин, что обеспечит более широкие возможности лечения тех форм сифилиса, при которых этот препарат показан.
2. Провести сравнительное клиническое изучение эффективности препаратов цефтриаксона различных производителей при скрытых и поздних формах сифилиса.
3. Обеспечить возможность госпитализации социально адаптированных больных сифилисом при наличии у них соответствующих показаний с целью более широкого применения водорастворимого пенициллина как препарата с оптимальной эффективностью при лечении сифилитической инфекции.

Сравнительная оценка эффективности применения препаратов цефтриаксон и Гепацеф® в лечении абдоминальной инфекции

Одной из наиболее сложных проблем хирургии и интенсивной терапии остается лечение гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости и их осложнений. В последние годы резко увеличилось число больных с инфицированными формами панкреонекроза, прободением желудочно-кишечного тракта, травматическими повреждениями органов живота, перитонитом различной этиологии. Летальность при этом не имеет четкой тенденции к снижению и колеблется, по данным последних лет, от 19 до 70 %. Эффективность лечения, безусловно, зависит от своевременной диагностики и эффективности хирургического лечения, однако любые воспалительные и деструктивные поражения органов брюшной полости по своей сути являются абдоминальным инфекционным заболеванием, нередко приводящим к развитию сепсиса [1, 2]. В этом аспекте роль антибактериальной терапии (АБТ) трудно недооценить. Применение антибактериальных препаратов в комплексе интенсивной терапии острых хирургических заболеваний органов брюшной полости является общепризнанным стандартом. Не заменяя, а дополняя хирургическое лечение, адекватная АБТ способна предотвратить генерализацию инфекции, развитие послеоперационных осложнений и полиорганной недостаточности [3].

Защищенные пенициллины, фторхинолоны, цефалоспорины ІІ–ІV генерации, аминогликозиды, карбапенемы являются препаратами выбора в терапии острой хирургической патологии и послеоперационных гнойно-септических осложнений. Вместе с тем данные литературы свидетельствуют о сравнимой эффективности большинства цефалоспоринов [1, 3]. Среди современных цефалоспоринов с расширенным антибактериальным спектром обращает на себя внимание цефоперазон — антибиотик широкого спектра действия ІІІ генерации. Этот препарат позиционируется для лечения большой группы инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе инфекций желчевыводящих путей, перитонита, сепсиса, инфекций кожи, костей и мягких тканей.

Цефалоспорин ІІІ поколения Гепацеф^® (цефоперазон производства Arterium, Украина) — антибиотик широкого спектра действия с бактерицидным действием и широким спектром антимикробной активности, которая включает большинство клинически важных патогенных возбудителей, а именно грамположительных (St.aureus, St.epidermidis, Str.рneumoniae, Srt.рyogenes и др.), грамотрицательных (Cytrobacterspp., Enterobacterspp.,E.сoli, Klebsiellaspp.,Pr.vulgaris, Ps.аerugenosae, Salmonellaspp. и др.), анаэробные микроорганизмы (Bacterioides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Veillonella spp.). Цефоперазон хорошо проникает во все органы и ткани, в терапевтических концентрациях выявляется в течение 12 часов после введения в перитонеальной, асцитической жидкости, накапливается в легких и мокроте, ткани печени, желчи и стенке желчного пузыря, почках, моче, в костях. Препарат вводится: при инфекциях легкой и средней степени тяжести — 1–2 г каждые 12 часов; при тяжелых инфекциях — 2–4 г каждые 8 часов или 3–6 г каждые 12 часов. Длительность лечения — от 7 до 14 суток, что согласуется с данными доказательной медицины об использовании других антимикробных средств в лечении хирургических инфекций. Каких-либо побочных действий, существенно отличающихся от других цефалоспоринов, не описано.

Целью данного исследования было сравнение эффективности цефтриаксона и Гепацефа при эмпирической терапии в лечении интраабдоминальных инфекций.

Материалы и методы

Проведено сравнительное клиническое исследование эффективности и переносимости препарата Гепацеф^® производства Arterium (Украина) на базе ГУ «ИОНХ АМНУ» и цефтриаксона у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями и после­операционными осложнениями различной локализации. Группу сравнения составили 25 пациентов обоих полов в возрасте от 22 до 60 лет с острой хирургической патологией, которым в послеоперационном периоде назначался цефтриаксон.

Основная группа включала 25 пациентов обоих полов в возрасте от 34 до 62 лет с гнойно-воспалительными процессами брюшной полости и забрюшинного пространства. Клиническая характеристика пациентов  представлена в табл. 1.

Микробиологическая характеристика гнойно-воспалительных процессов у исследуемых больных представлена в табл. 2. В 14 случаях (28 %) у пациентов обеих групп определялись микробные ассоциации.

Длительность исследования — от 5 до 14 суток в зависимости от тяжести заболевания.

Данное испытание проводилось в соответствии с Законом Украины «О лекарствах» и этическими принципами Хельсинкской декларации.

Цефтриаксон назначали по 2 г два раза в сутки. Гепацеф^® — по 2 г дважды в сутки при инфекциях средней степени тяжести и по 2 г трижды в сутки при тяжелых инфекциях. Также проводилась стандартная посиндромная терапия гнойно-септических заболеваний.

Эффективность препарата оценивалась по данным клинических и биохимических исследований, по непосредственным (3-й и 10-й день лечения) результатам.

Результаты и обсуждение

У пациентов группы сравнения в 5 случаях (20 %) к третьим суткам лечения положительной динамики в лечении отмечено не было, что потребовало смены антибактериальной терапии. Оценка эффективности препарата Гепацеф^® к концу 3-х суток от начала лечения свидетельствовала о частичном/полном регрессировании лихорадки и улучшении параклинических показателей у 23 больных. У 2 (8 %) пациентов положительная динамика отсутствовала, что потребовало смены препарата. У 12 пациентов группы сравнения к 10-му дню лечения цефтриаксоном наблюдалась нормализация клинико-лабораторных показателей. В эти же сроки у 16 больных основной группы отмечалась полная нормализация клинико-лабораторных показателей (табл. 3), у 7 сохранялись остаточные явления воспалительной реакции.

Характер динамических изменений биохимических показателей крови менялся в процессе проводимого комплексного лечения и статистической обработке не подвергался.

Проведенные исследования свидетельствуют о 92% стартовой эффективности лечения Гепацефом у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости и забрюшинного пространства. У двух пациентов отмечалась резистентность к проводимой терапии, что было выявлено к концу третьего дня лечения и потребовало смены антибактериального препарата. При использовании Гепацефа побочных действий, ограничивающих его применение, у исследуемых пациентов выявлено не было. Проведенная сравнительная оценка эффективности показывает его явное преимущество над цефтриаксоном (80 % стартовой эффективности).

Выводы

Гепацеф является современным цефалоспорином III поколения, который обладает широким спектром антимикробной активности в отношении большинства патогенов. Гепацеф^® может быть рекомендован для внедрения в практику здравоохранения ввиду высокой клинической эффективности и экономичности использования.

Лечащихся от COVID-19 на дому обеспечат лекарствами и масками – Газета.uz

Граждане, у которых подтверждена коронавирусная инфекция COVID-19 и которые по рекомендации врачей лечатся дома, будут бесплатно обеспечены лекарственными средствами и одноразовыми лицевыми масками. Такое решение принято 16 июля на заседании Специальной республиканской комиссии по борьбе с коронавирусом, которое прошло под руководством премьер-министра Узбекистана Абдуллы Арипова.

Как говорится в сообщении комиссии, в список лекарств, которыми должны обеспечиваться пациенты на домашнем лечении, вошли «Гидроксихлорохин», «Азитромицин», «Парацетамол» и витамин С.

Министерству здравоохранения и соответствующим ведомствам поручено в срочном порядке сформировать резерв из 50 тысяч комплектов указанных препаратов и наладить систему их доставки по адресам.

В интервью «Газете.uz» член штаба по коронавирусу, профессор Хабибулла Акилов отмечал, что медикаментозного лечения на дому не требуется. По его словам, лечение препаратами должно проводиться под наблюдением врачей.

«Лечение, которое проводится даже пациентам с легкими симптомами в стационаре, плаквенилом (торговая марка гидроксихлорохина — ред.), оно должно выполняться сугубо под контролем электрокардиограммы (ЭКГ), потому что наблюдаются нарушения ритма сердца. Без наличия каких-то симптомов и осложнений рекомендовать азитромицин (полусинтетический антибиотик широкого спектра действия — ред.) тоже не следует, потому что будет привыкание, а потом, когда действительно понадобится делать азитромицин, он уже не будет работать. Поэтому в домашних условиях нужно лечение, которое повышает иммунитет, и, возможно, какое-то легкое противовирусное профилактическое лечение…», — заявлял он.

15 июля на совещании президент Узбекистана Шавкат Мирзиёев подверг критике Министерство здравоохранения и хокимияты за ненадлежащую работу по предотвращению распространения коронавируса и лечению больных.

По поручению президента начата работа по усилению службы скорой помощи, центров обработки вызовов, улучшению системы сдачи тестов на COVID-19 и решению проблемы доступности лекарств в аптеках.

Цефтриаксон — инструкция, состав, аналоги, показания, дозировка, противопоказания, цена

Состав и форма выпуска

Действующий компонент лекарства – цефтриаксон. Выпускается это лекарство в виде порошка для приготовления раствора (0,5 г или 1 г).

Показания

Цефтриаксон — это антибиотик-цефалоспорин (III-го поколения) длительного действия. Его бактерицидная активность (способность убивать бактерии) обусловлена угнетением выработки компонентов клеточных оболочек. Цефтриаксон активен против большинства Грам(+) и Грам(-) микроорганизмов. Характеризуется данный препарат высокой устойчивостью к пенициллиназам, цефалоспориназам (бета-лактамазам) бактерий. Цефтриаксон активен против следующих микроорганизмов: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный), Streptococcus pyogenes (группы А, бета-гемолитический), Streptococcus agalactiae (группы В, бета-гемолитический), бета-гемолитические стрептококки (ни А, ни В), Alcaligenes faecalis, Streptococcus pneumoniae, коагулазоотрицательные стафилококки, Streptococcus viridans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffi, алкагеноподобные бактерии, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes odorans, Capnocytophaga spp., Borrelia burgdorferi, Сitrobacter diversus (C. amalonaticus), Escherichia coli, Еnterobacter spp., Enterobacter cloacae, Haemophilus ducreyi, Сitrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus influenzae, Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Moraxella spp., Moraxella osloensis, Neisseria gonorrhoea, Pasteurella multocida, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Рroteus mirabilis, Plesiomonas shigelloides, Proteus penneri, Pseudomonas fluorescens, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp., Providentia spp., Providentia rettgeri, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Salmonella spp., Serratia spp., Fusobacterium nucleatum, Yersinia enterocolitica, Bacteroides spp., Yersinia spp., Clostridium spp. (кроме C. difficile), Vibrio spp., Shigella spp., Fusobacterium spp., Gaffkia anaerobica, Peptostreptococcus spp.

Назначается данное лекарство при инфекциях дыхательных путей (например, пневмонии), ЛОР-органов, почек, мочевыводящих путей, половых органов (в т.ч. гонорее), кожи, мягких тканей, органов брюшной полости (например, перитоните), желчевыводящих путей, суставов, костей, раневых инфекциях, сепсисе (общем заражении организма), инфекциях у больных со слабым иммунитетом, менингите (воспалении оболочек мозга), диссеминированном боррелиозе Лайма (на ранних или поздних стадиях болезни). Также его используют для предоперационной профилактики инфекционных осложнений при вмешательствах на желчевыводящих путях, органах пищеварительного тракта, мочевыводящих путях, гинекологических процедур (только в случае известной или возможной контаминации).

Противопоказания

Нельзя назначать Цефтриаксон при аллергии на цефалоспорины (при аллергии на пенициллины важно учитывать возможность перекрестной реакции). Не применяют у недоношенных детей (возрастом?41 недель, учитывая срок гестационный возраст и возраст после рождения), при гипербилирубинемии у новорожденных, в особенности недоношенных детей (из-за способности препарата вытеснять билирубин из связи с альбумином, что может вызвать развитие энцефалопатии, спровоцированной билирубином).

Противопоказан Цефтриаксон для применения у новорожденных ?28 дней при введении внутривенно растворов, содержащих Ca, в том числе при парентеральном питании (внутривенном введении питательных веществ) из-за риска образования осадка кальциевых солей лекарства.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данное лекарство способно проникать через плацентарный барьер, однако его безопасность в период бeременности практически не изучалась.

Активное вещество этого препарата в низких концентрациях выделяется с грудным молоком, поэтому при лечении вскармливание грудью прекращают.

Способ применения и дозы

Цефтриаксон вводят внутримышечно или внутривенно. Перед началом курса лечения необходимо исключить аллергию, проведя кожную пробу.

Взрослым, детям ?12 лет или с массой >50 кг назначают 1–2 г х 1 раз/сутки (каждые 24 часа). При тяжелой инфекции или слабом эффекте от лечения суточную дозу можно повысить до 4 г. Новорожденным младенцам до 2 недель (доношенным или недоношенным) назначают 20–50 мг/кг х 1 раз/сутки. Новорожденным младенцам возрастом от 15 дней, а также детям до 12 лет назначают 20–80 мг/кг х 1 раз/сутки. Внутривенно дозу равную 50 мг/кг или выше нужно вводить путем инфузии на протяжении минимум 30 минут.

Антибиотикотерапию следует продолжать еще 48–72 часов после того, как нормализуется температура тела, результаты анализов.

Передозировка

В случае передозировки данным антибиотиком перитонеальный диализ или гемодиализ не эффективны. Антидота нет. При передозировке проводится адекватное состоянию больного симптоматическое лечение.

Побочные эффекты

Инфекции: микоз (грибок) половых путей, вторичные грибковые инфекции, инфекции, вызванные устойчивыми микроорганизмами.

Изменения крови, лимфатической системы: эозинофилия (повышение числа эозинофилов), гранулоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия (малокровие вследствие распада эритроцитов), увеличение протромбинового времени, тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов), повышение уровня креатинина, нарушения коагуляции (свертываемости крови), агранулоцитоз (резкое снижение числа гранулоцитов).

Пищеварительные расстройства: диарея (жидкий стул), тошнота, стоматит (воспаление слизистой рта), глоссит (воспаление языка), панкреатит, обструкция (закупорка) желчевыводящих путей, редко – псевдомембранозный энтероколит (воспаление кишечника, вызванное Clostridium difficile).

Расстройства гепатобилиарной системы: отложения кальциевой соли в желчном пузыре, обратимое образование камней в желчевыделительной системе (холелитиаз), повышение показателя печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ) в крови.

Изменения кожи, подкожной клетчатки: высыпания, крапивница, зуд, отек, экзантема, многоформная эритема, аллергический дерматит, синдром Лайелла.

Мочевыделительные расстройства: олигурия, глюкозурия, гематурия, образование камней в почках, почечная недостаточность.

Общие нарушения: озноб, головокружение, лихорадка, головная боль, анафилактические/анафилактоидные реакции.

В некоторых случаях развивалось воспаление стенки вены. Этого можно избежать, применяя препарат внутримышечно медленно (2–4 минуты). Следует учитывать, что внутримышечный укол (без применения лидокаина) болезненный.

Влияние на результаты лабораторных исследований: ложный положительный результат реакции Кумбса (aнтиглобулинового теста для определения неполных противоэритроцитарных антител). Как и другие антибиотики, этот препарат может давать ложноположительный результат проб на галактоземию. Также ложноположительный результат может быть получен при определении наличия глюкозы в моче, поэтому на время лечения глюкозурию следует определять альтернативным ферментным методом.

Условия и сроки хранения

Препарат Цефтриаксон следует хранить в оригинальной упаковке в месте с низкой влажностью. Температурные условия: не выше 25°С. Срок годности Цефтриаксона – 2 года.

Капельницы для здоровья и красоты в Москве

Капельницы — это вид терапии, при котором эффективность препарата максимальна, т.к. он сразу оказывается в кровотоке. При приеме, например, таблеток добиться такой же биодоступности невозможно — часть вещества не всасывается или разрушается из-за химических взаимодействий со средой желудка и ферментами печени.

Капельницы незаменимы после перенесенного COVID-19, при острых или хронических отравлениях, алкогольной интоксикации, собственной интоксикации организма при накоплении продуктов распада и гниения в толстом кишечнике и т.д. 

Процедура проводится только после консультации с врачом! Специалист индивидуально подбирает препарат и его эффективную дозу. 

Капельницы может ставить исключительно специалист с медицинским образованием. Допускается проведение процедуры в клинике и на дому. 

Пациентам вводят вещества (раствор глюкозы, препараты калия и магния, витамины, органические кислоты и др.), которые помогают купировать рвоту, тошноту и головную боль; быстро восстановить работоспособность, восполнить недостаток жидкости в крови; снизить в ней концентрацию токсических веществ; выровнять баланс электролитов и т.д. 

Уважаемые пациенты, обратите, пожалуйста, внимание!

Для постановки капельниц, инъекций, назначенных врачом стороннего лечебного учреждения необходимо иметь правильно оформленное назначение. В нем должно быть указано: фамилия, имя, отчество пациента, название лечебного учреждения, диагноз, название препарата, дозировка, количество процедур, фамилия и подпись врача, печать. Срок действия назначения на манипуляцию до 30 дней. Исключение – антибиотики, которые надо вводить сразу. Без назначения врача медицинская сестра не имеет права выполнять эти манипуляции.

Оставить заявку

«Детокс-комплексы»

Помогают при интоксикации организма, вызванной инфекциями, вирусами, алкоголем и длительным применением сильнодействующих лекарственных средств. Препараты на основе сукцината натрия (янтарной кислоты), которые входят в состав детокс-капельниц, регулируют клеточные процессы, стабилизируя энергетический обмен и улучшая способность организма к восстановлению.
Комплексные капельницы с янтарной кислотой и витамином С обладают мощным антиоксидантным эффектом, почти мгновенно приводят в порядок иммунную систему, защищают клетки печени от действия продуктов распада алкоголя и антибиотиков, придают ощущение легкости, нормализуют сон и обеспечивают мощный омолаживающий эффект.

«Витаминные капельницы»

Витамины – незаменимые питательные микроэлементы. Они жизненно важны для нормальной работы организма, поддержания здоровья и красоты.

«Витаминные капельницы» с глутатионом

Глутатион – это витаминный комплекс с мощными антиоксидантными и детоксикационными свойствами. Лучше всего вещество действует на уменьшение уровня меланина и отбеливание кожи. Большинство дерматологов во всем мире используют глутатион при терапии кожных заболеваний. Глутатион активно борется со свободными радикалами, а именно:

• освобождает организм от токсинов;
• уничтожает канцерогенные элементы;
• способствует поддержанию здоровья;
• защищает от хронических болезней;
• продлевает молодость;
• не позволяет коже увядать, уже увядшую восстанавливает. А еще очищает ее от излишней пигментации.

Капельницы с гептралом

Капельницы с гептралом улучшают функцию печени, выводят шлаки и токсины, обладают антидепрессивным действием, нормализуют обмен веществ, способствуют снижению веса, улучшают состояние кожи.

Капельницы ANTI AGE («витаминные капельницы», «капельницы с глутатионом», «капельницы с лаеннеком»)

Капельницы Аnti-age активно используются во всем мире для замедления процессов старения и омолаживающего эффекта. В их состав входят микроэлементы, аминокислоты, витамины группы В, витамин С, магний, кальций, аминокислоты, антиоксиданты. Одним из главных элементов омолаживающей терапии является глутатион. Ученые доказали, что именно его недостаток может спровоцировать в организме ускорение процессов старения. Средняя продолжительность курса составляет 5-15 капельниц. Периодичность введения препаратов каждые 1-2 дня.
Имеются противопоказания! Необходима консультация врача!
Уважаемые пациенты, обратите, пожалуйста, внимание! Для постановки капельниц, инъекций, назначенных врачом стороннего лечебного учреждения необходимо иметь правильно оформленное назначение. В нем должно быть указано: фамилия, имя, отчество пациента, название лечебного учреждения, диагноз, название препарата, дозировка, количество процедур, фамилия и подпись врача, печать. Срок действия назначения на манипуляцию до 30 дней. Исключение – антибиотики, которые надо вводить сразу. Без назначения врача медицинская сестра не имеет права выполнять эти манипуляции.

Специальный выпуск: продукты пчеловодства в качестве альтернативы или дополнения к классическим антибиотикам

Уважаемые коллеги,

Вот уже несколько лет мы с беспокойством наблюдаем наступление постантибиотической эры. Устойчивость патогенных бактерий и грибов к хорошо известным антибиотикам и синтетическим химиотерапевтическим средствам становится серьезной глобальной проблемой здравоохранения. Следовательно, существует большая потребность в поиске новых неантибиотических химиотерапевтических средств с выраженной антибактериальной / противогрибковой активностью.

Продукты пчеловодства, включая мед, прополис, маточное молочко, пыльцу и ферментированную пыльцу, а также пчелиный хлеб, представляют собой многообещающую, но все еще недооцененную группу потенциальных противомикробных химиотерапевтических средств. На протяжении веков пчелиный мед и прополис были важнейшим сырьем народной медицины. Они успешно использовались при лечении широкого спектра заболеваний человека, включая инфекции (в основном, верхних дыхательных путей и хронические раны). В отличие от многих других популярных традиционных лекарств, достижения современной медицины подтверждают разнообразный терапевтический потенциал продуктов пчеловодства, что является следствием их химического состава.Результаты нескольких исследований также подтвердили синергетическое взаимодействие прополиса с классическими антибиотиками и синтетическими химиотерапевтическими средствами. Поэтому основной темой этого специального выпуска являются все аспекты возможного применения продуктов пчеловодства (и химических ингредиентов в этих продуктах) для лечения бактериальных или грибковых инфекций.

Доктор Петр Шведа
Приглашенный редактор

Информация для подачи рукописей

Рукописи должны быть представлены онлайн на сайте www.mdpi.com, зарегистрировавшись и войдя на этот сайт. После регистрации щелкните здесь, чтобы перейти к форме отправки. Рукописи можно подавать до указанного срока. Все статьи будут рецензироваться. Принятые статьи будут постоянно публиковаться в журнале (как только они будут приняты) и будут перечислены вместе на веб-сайте специального выпуска. Приглашаются исследовательские статьи, обзорные статьи, а также короткие сообщения. Для запланированных статей название и краткое резюме (около 100 слов) можно отправить в редакцию для объявления на этом сайте.

Представленные рукописи не должны были публиковаться ранее или рассматриваться для публикации в другом месте (кроме трудов конференции). Все рукописи тщательно рецензируются в рамках процесса одинарного слепого рецензирования. Руководство для авторов и другая важная информация для подачи рукописей доступна на странице Инструкции для авторов. Antibiotics — это международный рецензируемый ежемесячный журнал открытого доступа, публикуемый MDPI.

Пожалуйста, посетите страницу Инструкции для авторов перед отправкой рукописи.Плата за обработку статьи (APC) для публикации в этом журнале с открытым доступом составляет 1800 швейцарских франков. Представленные документы должны быть хорошо отформатированы и написаны на хорошем английском языке. Авторы могут использовать MDPI Услуги редактирования на английском языке перед публикацией или во время редактирования автора.

границ | MRJP1-содержащие гликопротеины, выделенные из меда, новый кандидат в антибактериальные препараты с широким спектром активности против клинических изолятов с множественной лекарственной устойчивостью

Введение

Бактериальные патогены с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) представляют значительную угрозу для контроля и лечения бактериальных инфекций.Возбудители, вызывающие особую озабоченность, включают грамотрицательные бактерии Enterobacteriaceae, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (ESBL), в том числе Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp. и Proteus spp., основные возбудители внутрибольничных инфекций. БЛРС возник в результате увеличения частоты мутаций в гене β-лактамазы в ответ на постоянное воздействие на бактерии новых классов β-лактамов. Изначально кодируемые хромосомами β-лактамазы TEM и SHV теперь эволюционировали в новые разновидности ферментов ESBL, которые преимущественно расположены на больших плазмидах, часто вместе с генами, придающими устойчивость к другим антибиотикам, таким как аминогликозиды или тетрациклины (Paterson and Bonomo, 2005).В настоящее время документально подтверждено, что БЛРС способны гидролизовать оксиимино-β-лактамы, которые включают цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и азтреонам, основные клинически доступные препараты, используемые для лечения тяжелых инфекций (Paterson and Yu, 1999; Bradford, 2001). К БЛРС относятся карбапенамазы, включая серин-β-лактамазы (KPC, OXA) (Nordmann et al., 2009) и металло-β-лактамазы (MBL), такие как металло-β-лактамаза 1 Нью-Дели (NDM-1; Bradford, 2001; Куинен и Буш, 2007). Гены ESBL экспрессируются последовательно и могут передаваться другим видам бактерий путем горизонтального переноса генов через мобильные элементы, такие как плазмиды и транспозоны (Bradford, 2001; Warnes et al., 2012). Эти механизмы передачи эффективно ускоряют распространение бактерий МЛУ, вызывающих внутрибольничные вспышки заболеваний по всему миру. Поскольку штаммы, продуцирующие БЛРС, часто обладают фенотипами МЛУ, для преодоления их глобальной устойчивости необходимы новые подходы к открытию и разработке лекарств. Эти проблемы привели к возрождению интереса к натуральным продуктам как неиспользованному резервуару для открытия лекарств (Koehn and Carter, 2005; Molinari, 2009; Hayashi et al., 2013).

Наше недавнее исследование природы антибактериальных соединений в меде привело к выделению и идентификации последовательности гликопротеинов как соединений, в основном ответственных за антибактериальную активность меда (Brudzynski and Sjaarda, 2014, 2015).MALDI TOF и анализ квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии с электрораспылением (ESI-Q-TOF-MS / MS) гликопротеинов (glps) показали идентичность последовательности с предшественником основных белков маточного молочка 1 (MRJP1). Мы документально подтвердили, что полноразмерные glps были способны (а) агглютинировать бактериальные клетки благодаря нескольким структурам с высоким содержанием маннозы, прикрепленным к основному белку, и (б) были способны вызывать фенотипические изменения, (в) увеличивать проницаемость бактериальных мембран и ( г) вызвать лизис клеток. Кинетика time-kill показала быстрое,> 5-log ₁₀ , уменьшение жизнеспособных клеток после добавления glps к бактериальным культурам (Brudzynski and Sjaarda, 2015).

MRJP1 участвует в нескольких клеточных функциях у медоносной пчелы (Schmitzova et al., 1998; Albert et al., 1999; Kupke et al., 2012; Buttstedt et al., 2014), но раньше он никогда не был связан с антибактериальным действием. эффекты меда. Гликопротеин MRJP1 содержит три антимикробных пептида, Jelleins (Fontana et al., 2004). Синтетические желеи показали антибактериальную активность in vitro против грамположительных и грамотрицательных бактерий (Fontana et al., 2004).

Влияние glps на морфологию клеток, скорость роста и бактерицидную активность напоминало действие β-лактамных антибиотиков на клеточную оболочку (Brudzynski and Sjaarda, 2014, 2015).ГПС полной длины и β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы), полимиксины и гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) обладают общей способностью вызывать нарушение клеточной стенки бактерий и целостности мембран. Вышеперечисленные классы препаратов структурно различаются между собой и влияют на целостность мембран с помощью разных механизмов (Bush et al., 1995; Bush, 2012). Неожиданная новая функция гликопротеинов, содержащих MRJP1, его антибактериальная активность — это наше недавнее открытие, а механизм действия glps еще предстоит выяснить.Чтобы получить некоторое представление об этом механизме, мы задали простой вопрос, будет ли общая устойчивость бактерий к β-лактамам препятствовать их чувствительности к glps.

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, чувствительны ли клинические изоляты, экспрессирующие фенотип mutli-MDR, к лечению гликопротеинами, содержащими MRJP1 меда.

Материалы и методы

Выделение гликопротеинов меда

Гликопротеины были выделены из 25% водных растворов меда с использованием спин-колонок с иммобилизованной агарозой Конкавалина А (Glycoprotein Isolation Kit, ConA, Thermo Scientific, Rockford, IL, USA) в соответствии с руководством производителя.Для выделения ГЛП из одного сорта меда обычно использовались две отдельные спин-колонки. Элюаты объединяли и лиофилизировали досуха. Процесс выделения контролировали с помощью SDS-PAGE с последующим окрашиванием кумасси синим.

Определение концентрации белка

Количественное определение белка

проводили методами Брэдфорда в версии для микропланшетов с использованием анализа белка Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories Inc., Геркулес, Калифорния, США) в соответствии с инструкциями производителя.

SDS-PAGE Электрофорез (1D)

SDS-PAGE выполняли согласно методу, описанному Laemmli (1970).Гликопротеины меда анализировали с помощью 7,5% геля для разделения геля с прикрепленным 5% гелем для укладки. 30 мкл раствора меда (50% об. / Об.) Или 15 мкл фракции, полученной при хроматографии ConA, смешивали с буфером для образцов, денатурировали при 100 ° C в течение 5 мин и наносили на гель. Электрофорез проводили в двух экземплярах при постоянном токе 100 В с использованием электрофорезной ячейки Mini Protean III (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, Калифорния, США). После электрофореза гель окрашивали бриллиантовым синим R-250 (Bio-Rad).Молекулярную массу белков определяли с использованием стандартов молекулярной массы (Fermentas Life Sciences, Fisher Scientific, Оттава, ОН, Канада).

Двумерный электрофорез (2D)

Образцы белка регидратировали в растворе 7 М мочевины / 2 М тиомочевины / 4% CHAPS / 0,5% амфолитов носителя / 5 мМ трибутилфосфина. Каждый образец наносили на 17-см нелинейную полоску с pH 3-10 (BioRad) и позволяли пассивно регидратироваться в течение 18 часов при 20 ° C. Полоски IEF фокусировались на элементе BioRad PROTEAN IEF при 10 000 вольт при 100 000 вольт / ч.

После первого измерения полоски IEF уравновешивали в растворе 50 мМ Трис-HCl pH 8,8 / 6 М мочевины / 30% глицерина / 2% SDS перед загрузкой второго измерения. На этом этапе полосы также восстанавливали и алкилировали с использованием 1% DTT, а затем 2,5% йодацетамида. После уравновешивания полоски загружали в 10% гомогенный трис-глициновый гель и прогоняли в течение ночи при 50 В и 12 ° C.

Расщепление белков с помощью роботизированной системы обработки белков Micromass MassPREP

Гели окрашивали неразрушающим методом окрашивания серебром.Белковые пробки вырезали из геля с помощью устройства для удаления керна диаметром 2 мм. Гелевые пробки обесцвечивали в смеси 15 мМ феррицианида калия / 50 мМ тиосульфата натрия и восстанавливали 10 мМ дитиотреитола в 100 мМ бикарбонате аммония в течение 30 мин. Образцы алкилировали 55 мМ йодацетамидом в 100 мМ бикарбонате аммония в течение 20 мин, промывали 100 мМ бикарбонатом аммония и обезвоживали в 100% ацетонитриле. Образцы обрабатывали 6 нг / мкл трипсина (модифицированный трипсин Promega Sequencing Grade) в 50 мМ бикарбонате аммония (25 мкл) в течение 5 часов при 37 ° C.Пептиды экстрагировали из гелевой пробки раствором 30 мкл 1% муравьиной кислоты / 2% ацетонитрила, а затем 24 мкл 50% ацетонитрила после первой экстракции. Объединенные экстракты упаривали до объема ~ 20 мкл с использованием концентратора ThermoSavant Speedvac модели SPD121P.

Масс-спектрометрия MALDI-TOF

Спектры

были получены в режиме отражателя положительных ионов и проанализированы на Voyager DePro (Applied Biosystems Corporation) с использованием программного обеспечения Data Explorer версии 5.1 (Applied Biosystems Corporation).Сканируемый диапазон масс составлял 1000–3000 Да. Необработанные спектры обрабатывали в программе Data Explorer 5.1 (Applied Biosystems). Пики пептидов с отношением сигнал / шум более 2: 1 были выбраны для поиска в базе данных. Параметры поиска были установлены для трипсина с пропущенным до одного расщепления, фиксированной карбамидометильной модификацией цистеина и переменным окислением метионина. Источником базы данных была поисковая машина Mascot, использующая базу данных NCBInr с точностью до 50 ppm по массе.

Антибактериальный анализ гликопротеинов методом диффузии в лунках в агаре

Планшеты готовили с использованием агара Мюллера-Хинтона (MHA), залитого в слой глубиной 4 мм.100 мкл бактериального посевного материала (10 ⁷ КОЕ / мл) равномерно распределяли с помощью изогнутой стеклянной палочки. Лунки выполняли со стерильной пластиковой канавкой диаметром 3 мм. Каждая лунка была заполнена 8 мкл образца гликопротеинов (40 мкг / мл), приготовленного в трех разведениях; неразбавленный, 2x и 4x разбавленный стерильной водой. Каждый планшет содержал хорошо заполненный ампициллин (1 мкг / 10 мкл или 5 мкг / 10 мкл) в качестве положительного контроля и BSA (5 мкг / 10 мкл), растворенный в элюирующем буфере из Con A-хроматографии, в качестве отрицательного контроля. .Кроме того, были изготовлены эталонные чашки MHA, засеянные 100 мкл B. subtilis или E. coli (10 ⁷ КОЕ / мл), которые содержали лунки, заполненные сериями концентраций ампициллина от 2,5 до 500. мкг / мл. Чашки с агаром инкубировали в течение 24 ч при 37 ° C. После инкубации зону ингибирования роста бактерий измеряли с помощью цифрового электронного штангенциркуля (Flower Company Inc., Ньютон, Массачусетс, США). Тесты проводились в двух экземплярах.

Анализ микроразбавления бульона и определение МИК

Чувствительность клинических изолятов и стандартных бактерий (10 ⁶ КОЕ / мл) к гликопротеинам меда была проанализирована с использованием анализа микроразбавления бульона в 96-луночном микротитровальном планшете, как описано ранее (Brudzynski and Sjaarda, 2014). Каждая лунка содержала 50 мкл посевного материала и 8 мкл двукратных серийных разведений гликопротеинов (начиная с 40 мкг / мл). Рост бактерий измеряли при оптической плотности при A595 нм, используя мультидетекторный микропланшетный ридер Synergy HT (Synergy HT, Bio-Tek Instruments, Winooski, VT, USA).МИК оценивали путем регистрации концентрации гликопротеинов, которые снижали рост бактерий на 99% по сравнению с контрольной необработанной культурой после 18 ч инкубации при встряхивании при 37 ° C. Статистический анализ и кривые доза-ответ были получены с использованием программного обеспечения K4, предоставленного Synergy HT (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT, USA).

Протестировано штаммов

Штаммы представляли собой свежие клинические изоляты из Лаборатории клинической микробиологии, LHSC, Лондон, Онтарио, Канада. Список штаммов и их чувствительность к антибиотикам представлен в таблице 1.Были протестированы следующие изоляты по видам: изоляты E. coli , три изолята MRSA, три изолята P. aeruginosa , четыре изолята K. pneumoniae , четыре изолята организмов ESBL, включая Klebsiella oxytoca , один изолятов P. mirabilis , один изолятов E. coli NDM-1, четыре изолята VRE.

ТАБЛИЦА 1. Сводка результатов поиска MASCOT.

Контрольные штаммы — E.coli ATCC 14948 и B. subtilis ATCC 6633.

Результаты

MALDI TOF медовых гликопротеинов

Гликопротеины меда, использованные в этом исследовании, были выделены с использованием конкавалин А-агарозы, которая связывает высокоманнозные гликаны N с высоким сродством. Метод позволил отделить гликопротеины, несущие такие структуры, от основной массы белков меда (Brudzynski, Sjaarda, 2015). Чистоту фракций гликопротеинов дополнительно анализировали с использованием одно- и двумерного (2D) гель-электрофореза в сочетании с масс-спектрометрией.

Два выбранных пятна из основных полос 61 и 29 кДа (рис. 1) вырезали вручную, подвергали триптическому расщеплению в геле и масс-спектры пептидов анализировали с помощью MALDI TOF. Сгенерированные отпечатки пептидных масс искали с помощью поисковой машины Mascot по базе данных белков NCBInr. Полученные данные показали, что белок G208 размером 61 и 29 кДа (фиг. 1) представляет собой смесь основных белков маточного молочка 1 и 2 ( Apis mellifera , номер доступа: gi 58585098-MRJP1 и gi 58585108-MRJP2).Полученные оценки составляли 281, 174 и 149 для диапазона 61 кДа и оценки 325 и 202 для диапазона 29 кДа, где оценки отдельных ионов> 55 указывают на идентичность или обширную гомологию ( p <0,05). Данные по идентификации белков подробно представлены в Таблице 1.

РИСУНОК 1. 1D и 2D гель-электрофорез гликопротеина G208. Дорожка «i» — стандарты молекулярной массы белка, «ii» — гречишный мед h308, «iii» — гликопротеин G208, «iv» — гликопротеин G217, «v» — 2D гель-электрофорез G208.Стрелки указывают расположение полос 61 и 29 кДа. Линия над 2D представляет градиент pH от pH 3 (слева) до pH 10 (справа).

Хотя оба белка, MRJP1 и MRJP2, сильно гликозилированы (Kimura et al., 2006; Zhang et al., 2014), важным структурным различием между MRJP1 и MRJP2 является присутствие антимикробных пептидов Jelleins на С-конце Молекула MRJP1.

Клинические изоляты

Чтобы исследовать, сохраняют ли glps свою антибактериальную активность против бактерий MDR, включая ESBL, мы использовали клинические изоляты, представляющие патогены, обычно участвующие в нозокомиальных инфекциях.По прибытии изоляты получили лабораторные номера. Изоляты включали MRSA ( n = 3), P. aeruginosa ( n = 4), K. pneumoniae ( n = 2), VRE ( n = 2) и ESBL ( n = 6; таблица 1). После проведения экспериментов изоляты были идентифицированы по роду и видам, и их чувствительность к антибиотикам была подтверждена с использованием автоматизированной системы (Vitek 2 ^® , Biomérieux ^® ) Лаборатории клинической микробиологии, Лондонский центр науки здравоохранения, Лондон, Онтарио. , Канада.

Таблица 2 показывает, что исследуемые микроорганизмы были одновременно устойчивы к ряду антибиотиков, представляющих различные химические классы: β-лактамы (пиперациллин-тазобактам, цефтазидим, цефепим, тикарциллин-клавуланат), карбапенемы (имипенем, меропенем), аминогликозиды (гентамицин). , амикацин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин). Таким образом, изоляты были классифицированы как возбудители МЛУ. Кроме того, штаммы K. pneumonia 1 и 2 (лаб. № 1 и № 19) и E.coli NDM 4 (лаборатория № 4) были признаны возможными продуцентами карбапенемазы, а K. pneumonia 2 (лаборатория № 19) и ESBL- P. mirabilis показали устойчивость к колистину.

ТАБЛИЦА 2. Антибиотикограмма клинических изолятов, использованных в данном исследовании.

Чувствительность клинических изолятов к гликопротеинам

In vitro Оценку чувствительности клинических изолятов проводили с использованием полуколичественного анализа радиальной диффузии и микроразбавления в бульоне.Для количественного сравнения результатов восприимчивости бактерий к гликопротеинам меда был разработан эталонный метод, который установил взаимосвязь между разведениями ампициллина и зоной ингибирования (ZOI) в анализе с хорошей диффузией. Как показано на рисунке 2, серия двукратных разведений гликопротеинов меда и ампициллина (исходные растворы 1 мг / мл) давала зависимые от концентрации ZOI с R ² = 0,99 для ампициллина и R ² = 0,96 и 0,95 для протестированных glps. против E.coli и B. subtilis соответственно. Значения МИК по результатам анализа диффузии в лунках против E. coli и B. subtilis (1 × 10 ⁶ КОЕ / мл) составляли <0,025 мкг / лунку или <2,0 мкг / мл для ампициллина и <0,046 мкг / лунку. или 5,7 мкг / мл для глпс.

РИСУНОК 2. Линейная зависимость между концентрациями ампициллина и гликопротеина и диаметром зоны ингибирования. (A) Amp против E. coli , (B) Amp против B.subtilis , (C) взаимосвязь между диаметром зоны ингибирования и концентрацией ампициллина и (D) . glp G208 против E. coli , (E) glp G208 против B. subtilis и (F) отношения между диаметром зоны ингибирования и концентрациями glp. Столбцы представляют собой средние и стандартные ошибки.

Аналогичным образом каждый из изолятов был протестирован на чувствительность к гликопротеинам методом диффузии лунок.Чашки с агаром были разделены на три секции; средний срез использовали для распределения чашки со стандартом E. coli (ATCC 14948), чувствительным к ампициллину, в то время как правый и левый срезы использовали для распределения планшета с изолятами МЛУ. Затем оценивали чувствительность изолятов к двум гликопротеинам, G208 и G217, выделенным из двух разных видов гречишного меда, и сравнивали с чувствительностью к ампициллин-чувствительному контролю. Было показано, что оба гликопротеина проявляют антибактериальную активность против К.pneumonia 1 и 2 (таблица 2; лабораторные номера 1 и 19), P. aeruginosa 3 и 4 (лабораторные номера 34 и 35), E. coli NDM 4 (лабораторный номер 4), и E. coli, ESBL 2 (номер лаборатории № 7). Эти результаты показывают, что МЛУ изолятов к антибиотикам не влияет на антибактериальное действие гликопротеинов (рисунок 3 и таблица 2).

РИСУНОК 3. Чувствительность клинических изолятов с множественной лекарственной устойчивостью к гликопротеинам меда. (A) Восприимчивость к К.pneumonia (№ 1 и № 19), P. aeruginosa (№ 34 и № 35), E. coli NDM (№ 4) и E. coli . ESBL (# 7) до G208 и G217. Чувствительная к ампициллину E. coli (ATCC14948) служила контролем. (B) Чувствительность MRSA 1 (№ 5) и ампициллин-чувствительного B. subtilis (ATCC 6633) к G208, G207, G217 и G125, выделенным из разных медов.

Все изоляты MRSA также были очень чувствительны к гликопротеинам меда (рис. 3).Более того, в дополнение к G208, гликопротеины G217, G125 и G207, выделенные из разных медов, образовывали зоны ингибирования сопоставимого диаметра (рисунки 2 и 3), что указывает на то, что антибактериальная активность гликопротеинов заключается в их общей структуре.

Серийное двукратное разведение glps показало зависимое от концентрации ингибирование роста изолятов в анализе радиальной диффузии с чувствительностью <0,1 мкг / лунку или <12,5 мкг / мл (рис. 4). Различия в средних диаметрах зон ингибирования между видами бактерий указали на некоторые различия в чувствительности отдельных штаммов к glps.Как правило, было обнаружено, что glps менее эффективно ингибирует рост K. pneumonia и P. aeruginosa по сравнению с MRSA, VRE и E. coli NDM или стандартными, чувствительными к антибиотикам бактериями, если судить по размеру ZOI. они производились в сопоставимых концентрациях (Рисунки 3 и 4).

РИСУНОК 4. Зависимое от концентрации ингибирование роста клинических изолятов с множественной лекарственной устойчивостью гликопротеинами меда в анализе с хорошей диффузией.

В тесте на микроразбавление бульона glps показал значительную антибактериальную активность со значениями MIC ₉₀ в диапазоне от 4.От 8 мкг / мл против B. subtilis до 14,4 мкг / мл против K. pneumoniae, Klebsiella spp. ESBL (номер лаборатории № 9) и E. coli (рисунок 5 и таблица 3). Однако чувствительность P. aeruginosa различалась между отдельными штаммами в пределах от 5,7 до 33 мкг / мл для P. aeruginosa (№ 6) и P. aeruginosa № 35 соответственно.

РИСУНОК 5. Зависимое от концентрации ингибирование роста клинических изолятов гликопротеинами меда, оцениваемое с помощью анализа микроразбавления в бульоне.

ТАБЛИЦА 3. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК).

Таким образом, ГЛП меда проявляли активность против клинических изолятов МЛУ, независимо от механизма, посредством которого возникла устойчивость.

Обсуждение

Это исследование показало, что гликопротеины меда, содержащие основные белки 1 и 2 маточного молочка, обладают широким спектром антимикробной активности против нескольких клинических изолятов МЛУ, включая грамотрицательные бактерии, продуцирующие БЛРС.Недавно мы показали, что глп являются мембранно-активными молекулами; обработка бактериальных клеток глпс увеличивала проницаемость мембраны для йодида пропидия в 90% клеток, как показывает проточная цитометрия, вызывала высвобождение эндотоксинов из E. coli , изменяла форму клеток обработанных бактерий с образованием нитей и сферопластов и, наконец, вызывал лизис клеток, что подтверждается данными световой и сканирующей электронной микроскопии (Brudzynski and Sjaarda, 2014, 2015). И MRJP1, и 2 являются сильно гликозилированными белками с гликанами с высоким содержанием маннозы, прикрепленными к основной цепи белка, в диапазоне от 28 до 178 сайтов гликозилирования на молекулу, соответственно (Zhang et al., 2014). Из-за присутствия углеводной составляющей glps проявлял лектиноподобную активность, агглютинируя как грамположительные B. subtilis , так и грамотрицательные E. coli. Важно отметить, что glps были способны эффективно лизировать бактерии. Убийство бактерий с помощью glps происходило очень быстро после добавления glps к бактериальным культурам (Brudzynski and Sjaarda, 2015). Наиболее важным структурным различием между MRJP1 и 2 является наличие трех антимикробных пептидов на С-конце MRJP1 (Fontana et al., 2004). Поскольку в этом исследовании было невозможно отделить MRJP1- от MRJP2-содержащих гликопротеинов, мы использовали их естественную смесь, чтобы лучше понять, сохранятся ли антибактериальные эффекты glps против патогенов, которые развивают несколько механизмов устойчивости.

Антибиотикограмма клинических изолятов, использованных в этом исследовании, показывает, что помимо устойчивости к β-лактамам, эти изоляты также были устойчивы к карбапенемам, фторхинолонам, аминогликозидам и тетрациклинам, что, следовательно, являлось фенотипом MDR.Среди протестированных изолятов были (ESBL) продуцирующие устойчивый к карбапенему K. pneumoniae (KPC), P. aeruginosa (устойчивый к имипенему и цефалоспорину, цефтазидиму) и E. coli NDM-1 (New Delhi metallo -β-лактамаза).

Несмотря на ESBL и сосуществование множественных генов устойчивости, изоляты были чувствительны к действию glps. Как анализ с хорошей диффузией, так и анализ микроразбавления в бульоне подтвердили, что glps ингибирует рост MDR зависимым от концентрации образом.Наиболее чувствительными изолятами были MRSA и VRE со значениями MIC ₉₀ 5,4–5,7 мкг / мл, за которыми следовали два штамма продуцирующих карбапенемазу K. pneumonia с MIC 14,4 мкг / мл. Все протестированные ESBL ингибировались glps с MIC в диапазоне от 5,7 мкг / мл против P. mirabilis и E. coli NDM до 14,4 мкг / мл против ESBL E. coli 14,4. Однако высокорезистентные штаммы P. aeruginosa (№ 34 и № 35) и один штамм ESBL E.coli (№ 10) были наименее чувствительны к glps, с МИК в диапазоне 33 и 24 мкг / мл соответственно. Таким образом, glps проявлял постоянную активность против изолятов MDR независимо от механизма устойчивости. Это указывает на то, что ГПС должны проявлять свое антибактериальное действие посредством другого механизма действия, чем другие классы β-лактамов. Тот факт, что гликопротеины G217, G125 и G207, выделенные из различных сортов меда, также эффективно ингибировали рост MDR, указывает на структуру glps как на ведущую структуру, ответственную за активность.Более того, активность glps в отношении МЛУ зависела от концентрации, как показано как в полуколичественном анализе диффузии в лунках, так и в анализах микроразбавления в бульоне, что дает дополнительные доказательства взаимосвязи структура-активность. Несмотря на свой значительный размер (61 кДа), глп проявлял антибактериальную активность при концентрациях микрограмм / мл, находясь в диапазоне значений МПК других классов β-лактамов. Наше текущее исследование взаимосвязи структура-активность, в которой антибактериальная активность полноразмерного гликопротеина G208 сравнивалась с антибактериальной активностью синтетических Jelleins (антимикробных пептидов, присутствующих в молекуле G208), показало, что оба соединения обладают широким спектром активности против Gram -положительные и грамотрицательные бактерии и быстро убивают бактерии при очень низких концентрациях (документ представлен).Следовательно, бактерицидная активность glps может быть результатом, по крайней мере частично, действия антимикробных пептидов Jelleins.

Эти результаты показывают, что структура glps является ведущей структурой, несущей антибактериальную активность glps. Таким образом, гликопротеины, содержащие MRJP меда, обладают подходящими характеристиками, чтобы считаться новым кандидатом в антибактериальные препараты.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы очень благодарны Дэвиду Маклеоду за 2D гель-электрофорез и MALDI TOF (Королевский университет, Кингстон, Онтарио, Канада).

Список литературы

Альберт, С., Бхаттачарья, Д., Клаудини, Дж., Шмитцова, Дж., И Смут, Дж. (1999). Семейство основных белков маточного молочка и его эволюция. J. Mol. Evol. 49, 290–297. DOI: 10.1007 / PL00006551

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брэдфорд, П. А. (2001).Бета-лактамазы с расширенным спектром действия в 21 веке: характеристика, эпидемиология и обнаружение этой важной угрозы устойчивости. Clin. Microbiol. Ред. 14, 933–951. DOI: 10.1128 / CMR.14.4.933-951.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Brudzynski, K., and Sjaarda, C. (2014). Антибактериальные соединения канадского меда нацелены на бактериальную клеточную стенку, вызывая изменения фенотипа, ингибирование роста и лизис клеток, которые напоминают действие β-лактамных антибиотиков. PLoS ONE 9: e106967. DOI: 10.1371 / journal.pone.0106967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Brudzynski, K., and Sjaarda, C. (2015). Гликопротеины меда, содержащие антимикробные пептиды, Jelleins of the Major Royal Jelly Protein 1, отвечают за литическую и бактерицидную активность клеточной стенки меда. PLoS ONE 10: e0120238. DOI: 10.1371 / journal.pone.0120238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Буш, К.(2012). Антибактериальные агенты, направленные на бактериальную клеточную стенку и клеточные мембраны. Rev. Sci. Tech. 31, 43–56.

Google Scholar

Буш К., Якоби Г. А. и Мейдейрос А. А. (1995). Схема функциональной классификации b-лактамаз и ее корреляция с молекулярной структурой. Антимикробный. Агенты Chemother. 39, 1211–1233. DOI: 10.1128 / AAC.39.6.1211

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баттштедт, А., Мориц, Р. Ф., и Эрлер, С.(2014). Происхождение и функция основных белков маточного молочка медоносной пчелы ( Apis mellifera ) как членов семейства генов yellow. Biol. Преподобный Камб. Филос. Soc. 89, 255–269. DOI: 10.1111 / brv.12052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фонтана Р., Мендес М. А., Монсон де Соуза Б., Конно К., Сезар Л. М. М., Маласпина О. и др. (2004). Jelleines: семейство антимикробных пептидов из маточного молочка медоносных пчел ( Apis mellifera ). Пептиды 25, 919–928. DOI: 10.1016 / j.peptides.2004.03.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаяси, М., Бизерра, Ф. К., и Да Силва, П. И. (2013). Противомикробные соединения из природных источников. Фронт. Microbiol. 4: 195. DOI: 10.3389 / fmicb.2013.00195

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кимура Ю., Мияги К., Кимура М., Нитода Т., Кавай Н. и Сугимото Х. (2006). Структурные особенности N-гликанов, связанных с гликопротеинами маточного молочка: структуры высокоманнозного типа, гибридного типа и гликанов двухантенарного типа. Biosci. Biotechnol. Biochem. 64, 2109–2120. DOI: 10.1271 / bbb.64.2109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Купке, Дж., Спете, Дж., Мюллер, М. Дж., Рёсслер, В., и Альберт, С. (2012). Молекулярные и биохимические характеристики основного белка маточного молочка у шмелей указывают на его непитательную функцию. Insect Biochem. Мол. Биол. 42, 647–654. DOI: 10.1016 / j.ibmb.2012.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лаеммли, У.К. (1970). Расщепление структурных белков при сборке головки бактериофага. Природа 227, 680–685. DOI: 10.1038 / 227680a0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нордманн П., Кузон Г. и Наас Т. (2009). Реальная угроза бактерий, продуцирующих карбапенемазу KPC. Lancet Infect. Дис. 9, 321–331. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (09) 70054-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Шмитцова Дж., Клаудины Дж., Альберт С., Schroeder, W., Schreckengost, W., Hanes, J., et al. (1998). Семейство основных белков маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. Cell. Мол. Life Sci. 54, 1020–1030. DOI: 10.1007 / s000180050229

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Варнес, С. Л., Хаймор, К. Дж., Кивил, К. В. (2012). Горизонтальный перенос генов устойчивости к антибиотикам на абиотических сенсорных поверхностях: последствия для общественного здравоохранения. MBio 3, e00489 – e00512.DOI: 10.1128 / mBio.00489-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, L., Han, B., Li, R., Lu, X., Nie, A., Guo, L., et al. (2014). Комплексная идентификация новых белков и сайтов N-гликозилирования в маточном молочке. BMC Genomics 15: 135. DOI: 10.1186 / 1471-2164-15-135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роцефин для инъекций: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

В месте инъекции может возникнуть отек, покраснение или боль.Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: легкие синяки / кровотечения, необычная усталость, симптомы заболевания желчного пузыря (например, боль в животе / животе, тошнота, рвота), признаки проблем с почками (например, изменение в количестве мочи), розовая / кровянистая / темная моча, болезненное / частое мочеиспускание, боль в спине / боку, пожелтение глаз / кожи, неконтролируемые движения, психические изменения / изменения настроения (например, спутанность сознания), судороги.

Этот препарат в редких случаях может вызывать тяжелые кишечные заболевания (диарею, связанную с Clostridium difficile) из-за резистентных бактерий. Это состояние может возникнуть во время лечения или через несколько недель или месяцев после прекращения лечения. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнут: непрекращающаяся диарея, боль / спазмы в животе или животе, кровь / слизь в стуле.

Не принимайте лекарства от диареи или опиоиды, если у вас есть какие-либо из этих симптомов, потому что эти продукты могут усугубить их.

Использование этого лекарства в течение длительных или повторяющихся периодов может привести к молочнице полости рта или новой инфекции дрожжей. Обратитесь к врачу, если вы заметили белые пятна во рту, изменение выделений из влагалища или другие новые симптомы.

Если цефтриаксон смешать с лекарством, вызывающим онемение (например, лидокаином) перед инъекцией в мышцу, это может редко вызывать серьезные проблемы с кровью (метгемоглобинемия). Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас есть очень серьезные побочные эффекты, в том числе: бледная / серая / синяя кожа, учащенное сердцебиение, одышка.

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не указанные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов.Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Медовая комбинированная терапия кожных и раневых инфекций: Систематика

Введение

Устойчивость к противомикробным препаратам — серьезная проблема общественного здравоохранения, для решения которой необходимо срочно найти новые противомикробные препараты или инновационные терапевтические вмешательства.Во всем мире некальцитирующие раны, вызванные устойчивыми к антибиотикам микробными инфекциями, являются серьезным бременем для систем здравоохранения. ^1,2 Растущее глобальное распространение диабета и ожирения, а также старение населения усугубили нынешнее бремя хронических ран. ^3,4 Незаживающие инфицированные раны могут вызывать сепсис и воспаление в органах, например, эндокардит, ведущий к увеличению заболеваемости и смертности. Раны с биопленками особенно устойчивы к лечению антибиотиками, поскольку бактерии защищены барьером из внеклеточных полимерных веществ. ⁵ Из-за потребности в новых и улучшенных методах лечения возродился интерес к альтернативным подходам к лечению, таким как использование меда при лечении раневых инфекций. Действительно, мед медицинского качества в настоящее время включен в клинические протоколы по лечению ран ^6,7 , и было показано, что он обладает широким спектром антимикробной активности против распространенных микроорганизмов, поражающих раны, включая Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli . ^8–10 Кроме того, мед может убивать устойчивые к антибиотикам штаммы бактерий, такие как устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), и развитие устойчивости бактерий к меду считается маловероятным из-за его многочисленных антимикробных компонентов и механизмов. ¹¹ Способность меда заживлять раны также связана с его способностью стимулировать реэпителизацию и ангиогенез, а также стимулировать кожные и иммунные клетки. ^12–15 Мед медицинского сорта определяется как органический мед, не содержащий токсичных примесей, стерилизованный гамма-излучением, обработанный в соответствии с правилами и стандартами безопасности и безопасный для медицинского применения. ¹⁶ Составы меда медицинского качества для клинического лечения ран включают мед в тюбиках, гелях и пропитанных повязках. Кокрановский систематический обзор, опубликованный в 2015 году, пришел к выводу, что есть доказательства того, что мед заживляет ожоговые раны с частичной толщиной лучше, чем традиционные методы лечения, и послеоперационные раны, более эффективно, чем марля или антисептики. ¹⁷ Что касается других типов ран, в обзоре указано, что доказательств недостаточно, чтобы сделать окончательные выводы.Таким образом, несмотря на доказательства того, что мед эффективен для лечения определенных типов ран, все еще существует потребность в поиске способов оптимизации или усиления его антимикробных и заживляющих свойств для улучшения клинических результатов. Поскольку все виды меда уникальны, один из подходов может заключаться в поиске меда, обладающего превосходной антимикробной активностью, но еще не обнаруженного. Другой подход может заключаться в модификации меда таким образом, чтобы усилить его антимикробную активность. Surgihoney — это пример меда, который был биоинженерным, так что он производит больше перекиси водорода и активных форм кислорода при разбавлении водой. ¹⁸ Альтернативный подход может включать объединение меда с другими агентами, такими как антибиотики или натуральными агентами, такими как имбирь или прополис, с целью вызвать синергетический или аддитивный эффект. В этом систематическом обзоре исследуется текущая научная литература о биологических и клинических эффектах сочетания меда с другими агентами и методами лечения в отношении раневых и кожных инфекций. Кроме того, описаны возможные механизмы синергетических эффектов комбинированной терапии медом.Общая цель этой статьи заключалась в поощрении разработки новых и улучшенных методов лечения кожных и раневых инфекций.

Методы проверки

Систематический обзор воздействия меда в сочетании с другими агентами или терапиями на антимикробную активность и раневые и кожные инфекции был проведен в соответствии с рекомендациями PRISMA. ¹⁹ Электронная база данных PubMed использовалась для поиска литературы с использованием ключевых терминов, показанных в таблице 1. Термины группы 1 были объединены с терминами групп 2 и 3 до тех пор, пока не были найдены все комбинации.В исследование были включены научные статьи, посвященные комбинированному воздействию меда и других агентов или методов лечения на антибактериальную активность in vitro, а также на раневые и кожные инфекции in vivo. Другие агенты включали антибиотики, обычно используемые для лечения кожных и раневых инфекций, такие как рифампицин, оксациллин и тетрациклин, и другие натуральные продукты, такие как прополис, маточное молочко, витамины и имбирь. Примеры других методов лечения включали лазерную терапию, терапию бактериофагами и гидрогель. В исследование были включены статьи с полным текстом на английском языке, опубликованные в период с 1990 по 2020 годы.Обзорные статьи и статьи, написанные не на английском языке, были исключены. Некоторые важные статьи также были взяты из справочного списка включенных статей, а некоторые были рекомендованы экспертами в данной области. PM и DT провели поиск литературы, включая отбор и оценку статей, поиск проводился в период с мая по июнь 2020 года. Любые разногласия в процессе оценки статей разрешались путем обсуждения. Мы получили в общей сложности 408 научных статей и отобрали 41 исследование, которое, как мы определили, относящееся к исследованиям комбинированной медовой терапии для ран и кожных инфекций (таблица 2).

Таблица 1 Поисковые запросы, использованные в исследовании

Таблица 2 Таблица, составленная в соответствии с рекомендациями PRISMA, с указанием количества статей, идентифицированных и включенных в этот систематический обзор

Результаты и обсуждение

Мед и антибиотики: исследования in vitro

Несколько исследователей исследовали влияние сочетания меда с антибиотиками на антимикробную активность in vitro.Одна из первых работ, в которых сообщалось о синергическом эффекте меда и антибиотиков, была опубликована в 1998 году. Исследователи использовали анализ разбавления бульона, чтобы продемонстрировать синергетический эффект индийского меда (полученного из аптеки Phondaghat) и антибиотиков амикацина, цефтазидима и гентамицина против нескольких лекарственных препаратов. -резистентные клинические изоляты P. aeruginosa . ²⁰ Мед и антибиотики были протестированы в соотношении 1: 1. Эксперименты проводились также с видами Klebsiella, но синергии с этим микроорганизмом не наблюдалось.Позже, в 2005 году, в другом исследовании сообщалось о синергии с использованием метода разбавления бульона между оманским медом (50%) и антибиотиком гентамицином (4 мкг / мл) против Staphylococcus aureus . ²¹ Кроме того, исследование, проведенное в Египте, показало усиление эффектов антибиотиков против клинических изолятов P. aeruginosa , видов Enterobacter и стафилококков в диско-диффузионном анализе, когда цитрусовый пчелиный мед (100%) был добавлен в диски с антибиотиками (Oxoid ). ²²

Совсем недавно Дженкинс и Купер (2012) ²³ исследовали комбинированные эффекты субингибирующих концентраций меда манука и антибиотика оксациллина против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA).В их исследовании устойчивость штамма MRSA к оксациллину была подтверждена тестом на чувствительность к антибиотикам с использованием агара Мюллера-Хинтона (MHA) и дисков, покрытых 5 мкг оксациллина. Не наблюдалось никаких зон ингибирования, подтверждающих, что штамм S. aureus был устойчивым к метициллину. Однако при добавлении субингибирующей концентрации меда манука (5% мас. / Об.) К MHA вокруг дисков оксациллина образовывались зоны ингибирования диаметром 32 мм. Полученные данные свидетельствуют о том, что субингибирующая концентрация меда манука повлияла на бактерии таким образом, что устойчивость к оксациллину была обращена вспять.Используя разбавление бульона, таблицы и кривые time kill, Дженкинс и Купер (2012) подтвердили синергетическое взаимодействие меда манука и оксациллина и изменение устойчивости к оксациллину. β-лактамные антибиотики, такие как оксациллин, метициллин и цефокситин, ингибируют синтез клеточной стенки бактерий за счет связывания с бактериальным пенициллин-связывающим белком (PBP), белком, участвующим в синтезе пептидогликанового слоя стенки бактериальной клетки. В устойчивых к метициллину штаммах S. aureus, продуцируется измененный белок PBP с низким сродством связывания с β-лактамными антибиотиками.Эта измененная форма PBP известна как PBP-2a, кодируется геном mecA и регулируется индуктором датчика, называемым mecR1 . Экспрессия mecA и последующая продукция PBP2a позволяет бактериям выживать в присутствии β-лактамных антибиотиков. Jenkins и Cooper (2012) продемонстрировали с помощью технологии микрочипов, что мед манука (10% мас. / Об.) Подавляет генный продукт mecR1 в MRSA. Однако синергические эффекты оксациллина и меда манука также наблюдались у чувствительных к метициллину штаммов S.aureus , которые не имеют гена mecA , что предполагает участие других механизмов. ^24,25 Jenkins and Cooper (2012) ²⁶ продолжили исследование антимикробной активности 15 антибиотиков в сочетании с субингибирующими концентрациями меда манука (Manukacare 18+, Comvita, 5% мас. / Об.) Против MRSA и P. aeruginosa . Результаты зависели от антибиотика, вида бактерий и использованного экспериментального метода. Наиболее заметными были результаты комбинации тетрациклина и меда манука, которые продемонстрировали повышенную активность против MRSA и P.aeruginosa . Рифампицин и мед манука показали усиленные эффекты против MRSA при тестировании с использованием дисковой диффузии и E-полосы, но синергизм не наблюдался при разбавлении бульоном. Было обнаружено, что комбинация имипенема и меда манука синергетична против MRSA, но не P. aeruginosa , что предполагает видоспецифический эффект. Впоследствии Мюллер и др. (2013) ²⁵ сообщили о синергетическом эффекте меда манука и рифампицина против нескольких изолятов S. aureus , включая MRSA.В качестве экспериментальных методов использовались «шахматная доска», анализы микроразведения и анализ диффузии на агаровых дисках. Например, в анализе диффузии на агаровых дисках добавление 5% Medihoney (Comvita Ltd, NZ) к агару увеличивало зону ингибирования, индуцированную рифампицином (диски 4 мкг), с 20 мм до 41 мм. Аналогичный результат был получен для ряда изолятов S. aureus ; однако никаких зон ингибирования не наблюдалось вокруг штамма S. aureus , устойчивого к рифампицину, ни с 5% Medihoney, ни без него в агаре, что позволяет предположить, что Medihoney не может обратить вспять устойчивость к рифампицину.Тем не менее, экспериментальные результаты показали, что Medihoney может предотвратить появление устойчивости, поскольку устойчивые колонии наблюдались на чашках с агаром с рифампицином и 5% раствором сахара, но не на чашках с рифампицином и 5% Medihoney. Рифампицин является эффективным лекарственным средством для лечения ран и кожных инфекций, вызванных S. aureus , но легко может возникнуть резистентность. Устойчивость возникает из-за единственной точечной мутации в гене rpoB , который кодирует субъединицу β РНК-полимеразы, мишени для рифампицина.Авторы предположили, что Medihoney может предотвратить появление мутаций, вызывающих устойчивость, или комбинация Medihoney и рифампицина не позволила бактериям выживать достаточно долго для развития устойчивости. Исследователи также исследовали влияние метилглиоксаля (MGO), основного антимикробного компонента меда манука, в сочетании с рифампицином на антибактериальную активность и пришли к выводу, что MGO (70 мкг / мл) оказывает дополнительный, а не синергетический эффект. Авторы придерживались мнения, что MGO не является полностью ответственным за синергетический антибактериальный эффект меда манука, и предположили, что могут быть задействованы другие соединения в меде, такие как полифенолы.Аналогичным образом, Hayes et al (2018) ²⁷ сообщили, что мед манука или MGO усиливают активность антибиотика линезолида как против метициллин-чувствительного, так и метициллин-устойчивого штамма S. aureus . Планшеты MHA, которые содержали 5% меда манука (Manuka Health, Окленд, Новая Зеландия) или MGO (27,5 мкг / мл), по сравнению с контрольными планшетами, содержащими 5% раствор сахара, вызывали статистически значимое увеличение зон ингибирования, индуцированных линезолидом (30 мкг). Напротив, непастеризованный мед не усиливал активность линезолида.Анализы микроразбавления в шахматном порядке определили, что в этом исследовании эффекты MGO были синергическими, а не аддитивными. Линезолид эффективен против многих грамположительных бактерий, включая S. aureus , и действует путем ингибирования синтеза бактериального белка. Далее исследователи показали, что MGO увеличивает внутриклеточное накопление линезолида в бактериальных клетках. В подтверждение роли MGO предварительные эксперименты, проведенные Раймкуловым (2019) ²⁸ , показали, что 5% меда манука (Comvita Medihoney ^® Wound gel) или MGO (27.5 мкг / мл) в чашках с триптон-соевым агаром (TSA) усиливали зону ингибирования, индуцированную дисками с рифампицином против клинического изолята MRSA, по сравнению с чашками TSA, содержащими раствор искусственного меда. В тех же экспериментах мед манука медицинского качества Activon (Advancis Medical, Великобритания) и два казахстанских меда (гречиха, гречиха и мультифлоры) не усиливали активность рифампицина против MRSA. ²⁸ Аналогичным образом, 8 местных медов из области Маскат в Омане не усилили противомикробную активность амоксициллина (10 мкг) или кларитромицина (15 мкг), когда 50 мкл 100% меда и антибиотики были помещены на Helicobacter pylori , инокулированный чашки с агаром на разном расстоянии друг от друга. ²⁹

Синергетические эффекты субингибирующих концентраций (<8% мас. / Об.) Меда манука (Comvita, Ltd) и рифампицина на образование биопленок S. aureus и на сформировавшиеся биопленки также наблюдались in vitro. ^24,30 Интересно, что некоторые комбинации антибиотиков (клиндамицин, гентамицин и оксациллин) показали антагонистический эффект на S. aureus установленных биопленок, когда мед использовался в субингибирующих концентрациях, но не при более высоких концентрациях меда, превышающих МПК (например, , 16% мас. / Об.).Физиологические и метаболические различия бактерий в биопленке могут снизить способность меда в субингибирующих концентрациях в сочетании с антибиотиками убивать бактерии.

Другие исследователи подтверждают наличие усиленного действия меда и антибиотиков. Klein et al (2020) ³¹ использовали анализ культивирования в бульоне, чтобы исследовать способность субингибирующих концентраций ряда медов медицинского качества (Comvita ^® Manuka Medihoney ^® ; Comvita ^® Medihoney ^® Антибактериальный гель для ран ™; Revamil ^® гель; и Surgihoney ™ RO ^® ) для усиления активности антибиотиков (тетрациклин, сульфатриад, стрептомицин, пенициллин G, хлорамфеникол и ампициллин) против S.aureus и P. aeruginosa . В их исследовании бактерии инкубировали в аэробных условиях в течение ночи в бульонных культурах, содержащих 10% меда. Затем образцы этих культур наносили на чашки с TSA и диски с антибиотиками (Mastring-S, Mast Group Ltd) добавляли в агар и инкубировали при 37 ° C. Исследователи обнаружили, что способность меда усиливать активность антибиотика зависит от типа меда, антибиотика и вида бактерий. Их основные выводы заключались в том, что Surgihoney ™ RO ^® и Comvita ^® Medihoney ^® Antibacterial Wound Gel ™ увеличивали активность тетрациклина и ампициллина против S.aureus и увеличивал активность тетрациклина против P. aeruginosa .

Существует достаточно доказательств того, что мед может действовать синергетически с антибиотиками, увеличивая уничтожение бактерий in vitro. Однако на результат влияют концентрация и тип меда, вид или штамм бактерий, статус бактерий, т. Е. Планктонный по сравнению с биопленкой и тип антибиотика. Процессы до конца не изучены, но возможные механизмы представлены на Рисунке 1.Известно, что мед содержит сложную смесь полифенолов, каждый из которых может действовать индивидуально или синергетически с другими полифенолами или другими противомикробными компонентами, оказывая различные биологические эффекты. Кроме того, группы антибиотиков убивают бактерии с помощью разных механизмов, и поэтому взаимодействие антибиотиков с уникальными компонентами в разных типах меда, вероятно, приведет к различным результатам. Полифенолы могут играть важную роль в синергетическом взаимодействии меда и антибиотиков, но их роль требует дальнейшего изучения.В таблице 3 приведены основные результаты исследований антимикробного действия меда и комбинаций антибиотиков in vitro.

Рис. 1 Возможные механизмы, с помощью которых мед и антибиотики синергетически убивают бактериальные клетки.

Таблица 3 Сводка основных результатов in vitro антимикробной активности меда и комбинаций антибиотиков

Мед и антибиотики: исследования in vivo

Исследования, специально посвященные синергическим эффектам комбинаций меда и антибиотиков in vivo, отсутствуют.Одно исследование Mat Lazim et al (2012) ³² включало использование меда туаланг и антибиотика султамициллина для лечения ран, возникших после тонзиллэктомии. Было проведено открытое проспективное рандомизированное клиническое исследование с участием двух групп лечения. В первой группе 35 пациентов с тонзиллэктомией (средний возраст 9 лет) получали во время операции пероральное введение 3 мл меда туаланг, а затем послеоперационное пероральное введение 4 мл меда туаланг 3 раза в день в течение семи дней.В дополнение к лечению медом, группа 1 также получала внутривенно 25 мг / кг сультамициллина три раза в день в течение 2 дней, а затем перорально сультамициллин два раза в день в течение 5 дней. Во 2-й группе 28 больных тонзиллэктомией (средний возраст 11 лет) получали только антибактериальную терапию. Авторы сообщили, что заживление ран было значительно быстрее в группе, получавшей мед и антибиотики, по сравнению с группой, получавшей только антибиотики. Также существуют сообщения о случаях заболевания, например, в одном сообщении о пациенте с диабетом с хронической язвой на правой нижней конечности описывается успешное заживление после лечения медовыми повязками, системной антибиотикотерапии, хирургического туалета и трансплантата кожи. ³³ Аналогичным образом, в другом тематическом исследовании сообщалось об успешном заживлении глубокой язвы диабетической стопы у 38-летней пациентки, лечившейся внутривенными антибиотиками (метронидазол и цефтриаксон), хирургической обработкой раны и ежедневными повязками, покрытыми тригонным медом (полученным из джунгли Борнео). ³⁴

Очевидно, что для полного определения клинической эффективности необходимы дополнительные исследования, специально посвященные комбинированному воздействию меда и антибиотиков in vivo.Также важно учитывать, как мед и антибиотики следует вводить клинически, чтобы максимизировать синергетический или аддитивный эффект. При лечении ран антибиотик можно вводить системно, облегчая проникновение от основания раны, в то время как мед вводят местно, достигая верхней поверхности раны. У пациентов с диабетом способность системно вводимых антибиотиков достигать раны может быть нарушена из-за плохого кровообращения. Альтернативный подход может заключаться в местном применении и меда, и антибиотика.Еще один фактор, который следует учитывать, — это используемая концентрация меда. При заживлении ран обычно используются высокие концентрации меда (> 90% мас. / Об.), Однако во многих экспериментах по изучению синергических эффектов меда и антибиотиков in vitro использовались низкие субингибирующие концентрации меда, например 5% мас. / Об. Более того, несмотря на общее мнение, что резистентность бактерий к меду не возникает, есть одно исследование, которое предполагает, что резистентность возможна. Camplin и Maddocks (2014) продемонстрировали, что P.aeruginosa , обработанных медом манука (Medihoney, Comvita), развивалась повышенная устойчивость к меду манука, имипенему и рифампицину антибиотика, о чем свидетельствует увеличение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в выделенных изолятах. ³⁵ Было высказано предположение, что резистентность связана с небольшими вариантами колоний, и авторы предложили, чтобы в клинической практике медицинский мед вводили в течение достаточного периода времени и в сочетании с другими противомикробными препаратами, чтобы инфекция была достаточно устранена и была сопротивление снижено.Клинические исследования in vivo необходимы для полного понимания комбинированного действия меда и антибиотиков при лечении ран и определения протоколов лечения, которые оптимизируют синергетические или аддитивные взаимодействия и заживление.

Мед и другие природные агенты: исследования in vitro

В исследованиях in vitro также изучались противомикробные эффекты сочетания меда и других натуральных веществ, таких как имбирь, маточное молочко, прополис и витамины. Ewnetu et al (2014) ³⁶ сообщили, что смеси эфиопского меда и экстрактов имбиря (50% об. / Об.) Обладают более сильным антимикробным действием, чем экстракт имбиря (50% об. / Об.) Или только мед (50% об. / Об.). хорошо диффузионный анализ против E.coli, Staphylococcus aureus (MRSA) и устойчивые к антибиотикам штаммы E. coli и K. pneumoniae . Сообщается, что комбинация экстракта меда и имбиря вызвала большие зоны ингибирования, чем стандартные диски с антибиотиками. Boukraa (2008) ³⁷ описал усиленные эффекты субингибирующих концентраций алжирского меда (апельсиновый цвет и эвкалипт) в сочетании с маточным молочком против P. aeruginosa . Например, по сравнению с МПК только для меда было значительное снижение (~ 90%) МПК, когда мед (1% об. / Об.) Был объединен с 3% маточным молочком.Al-Waili et al (2012) ³⁸ , используя макроразбавление бульона, сообщил о синергических эффектах субингибирующих концентраций сумраского меда из Саудовской Аравии в сочетании с субингибирующими концентрациями прополиса против S. aureus , E. coli C. albicans и смешанных микробные культуры. МПК комбинаций меда и прополиса были ниже, чем у меда и прополиса в отдельности, в отношении всех микроорганизмов, протестированных в исследовании. Прополис, полученный из Саудовской Аравии, продемонстрировал превосходные синергические эффекты по сравнению с прополисом, полученным из Египта, что позволяет предположить, что тип прополиса важен.В коротком сообщении Ковальски и Макаревич (2017) ³⁹ мед с добавлением 1% прополиса продемонстрировал более высокую антибактериальную активность, чем один мед, в отношении E. coli в хорошо диффузионном анализе. Аналогичным образом, Oses et al (2016) ⁴⁰ сообщили о синергетическом антимикробном эффекте меда из Испании против E. coli, S. aureus и P. aeruginosa в диско-диффузионном анализе, когда этанольные экстракты прополиса (0,1%, 0,3 % или 0,5%) добавляли в неразбавленный мед.Кроме того, противовоспалительные эффекты меда (75%), измеренные с помощью анализа ингибирования гиалуронидазы, усиливались при добавлении экстрактов прополис-этанола. Мед также сочетается с другими натуральными веществами, включая коричный альдегид, содержащийся в корице, и карвакрол, монотерпен, содержащийся в тимьяне. Комбинация меда, полученного из района Дамаванд, Иран, с концентрациями коричного альдегида и карвакрола ниже МИК, имела более высокую антибактериальную активность, чем один мед, в отношении суспензий клинических изолятов P.aeruginosa . ⁴¹ Сообщалось также, что эта тройная комбинация снижает экспрессию гена exoS , участвующего в вирулентности P. aeruginosa , и гена ampC , участвующего в устойчивости P. aeruginosa к антибиотикам, таким как карбапенемы и монобактамы. Были протестированы еще более сложные смеси натуральных веществ. Например, Даштдар и др. 2016 ⁴² приготовили гель, состоящий из экстрактов трав Acacia catechu, Castanea sativa, Ephedra sinica и Momia в сочетании с медом (25%), кленовым соком, Phoenix dactylifera (дата) , экстракт граната и камедь Azadirachta indica .Этот гель обладал более высокой антибактериальной активностью в анализе диффузии в лунках агара, чем антибиотик клоксациллин или мед отдельно против P. aeruginosa . Природные биоактивные вещества, такие как витамины, также были объединены с медом, и была оценена антимикробная активность. Majtan et al (2020) ⁴³ исследовали антимикробную активность словацкого меда и коммерчески доступного меда манука UMF 15+ (Natures Nectar, Великобритания) с добавлением субмикклонных концентраций витамина C в анализе MIC против бактериальных изолятов, включая P .aeruginosa и S. aureus . Противомикробная активность комбинации меда и витамина С также оценивалась в отношении мультивидовых биопленок P. aeruginosa, S. aureus, S. agalactiae и E. faecalis. Их основные выводы заключались в том, что добавление меда с концентрацией витамина C ниже МПК снижает МПК всех типов меда против планктонных препаратов P. aeruginosa . Напротив, добавление падевого меда с концентрацией витамина С ниже МПК увеличивало МПК против планктонных S.aureus . Медовая роса (100%) с добавлением витамина С (100 мг / г меда) обладала более высокой антибиотикопленочной активностью, чем один мед, и вызвала выведение всех видов бактерий внутри биопленки через 48 часов. Сообщается, что витамин C обладает антибактериальной активностью, и авторы предположили, что антибактериальные эффекты комбинации меда и витамина C могут быть связаны с увеличением производства активных форм кислорода в бактериальных клетках. В другом исследовании, L-Mesitran, медицинский состав меда, содержащий 40% мексиканского меда из юкатана и витамины C и E, показал противогрибковую активность против Candida albicans , в то время как 40% мексиканского меда из юкатана — нет. ⁴⁴ Авторы предположили, что витамины или другие компоненты в составе L-мезитрана могут усиливать противогрибковую активность меда. Кроме того, было обнаружено, что состав L-мезитрана обладает превосходной антимикробной активностью против Staphylococcus pseudintermedius , причины пиодермии собак, и Malassezia pachydermatis по сравнению только с медовым компонентом L-мезитрана. ⁴⁵ Авторы снова пришли к выводу, что другие компоненты в составе L-Mesitran, которые включают гипоаллергенный ланолин медицинского класса, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 4000 и витамины C и E, могут усиливать антимикробную активность меда.

Синергизм между медом и другими природными агентами может быть связан с взаимодействием между составляющими полифенолами, или оба вещества могут действовать по аналогичным механистическим путям, что приводит к усиленному биологическому эффекту. В таблице 4 приведены основные результаты исследований антимикробного действия комбинаций меда и натуральных веществ in vitro.

Таблица 4 Краткое изложение основных результатов in vitro антимикробной активности меда и комбинаций природных агентов

Мед и другие природные агенты: исследования in vivo

Опять же, несколько исследований специально изучали терапевтические эффекты меда в сочетании с другими натуральными агентами in vivo.В одном отчете о болезни Лофти и др. (2006) ⁴⁶ описан случай 65-летнего пациента мужского пола, страдающего диабетом, с глубоко инфицированной раной на стопе. Пациент лечился системными антибиотиками; метронидазол (1500 мг в день) и комбинированный амоксициллин с клавулановой кислотой (1500 мг / день) в течение 10 дней. После этого применяли ципрофлоксацин (1500 мг / день). Сообщается, что заживление раны значительно улучшилось, когда рану ежедневно обрабатывали местно пастой, содержащей 800 мг пчелиного прополиса и 50 г мирры, смешанной с медом.В проспективном открытом блочном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, проведенном на лошадях, было обнаружено, что нанесение L-мезитрана на раны до закрытия раны улучшает заживление и снижает инфекцию (данные по 69 лошадям) по сравнению с ранами, которые не лечили. с L-Mesitran (данные по 58 лошадям). ⁴⁷ Кроме того, Nair et al (2020) сообщили об успешном заживлении язв диабетической стопы (шесть пациентов) после местного применения L-мезитрана. ⁴⁸ Раны ранее не поддавались воздействию ряда других методов лечения, включая антибиотики.В другом тематическом исследовании сообщалось об успешном искоренении инфекции в инфицированной MRSA титановой сетке в послеоперационной грыже у 70-летней пациентки, получавшей L-мезитран. ⁴⁹ Медовый состав наносили на полость раны и ежедневно прикрывали марлей. Необходимы дополнительные исследования, проведенные на людях, чтобы полностью определить эффективность комбинации меда и других природных агентов для лечения кожных и раневых инфекций.

Мед и другие методы лечения (исследования in vitro и in vivo)

Другие терапевтические агенты, рассматриваемые для использования в сочетании с медом для лечения ран, включают мед и терапию бактериофагами, мед с добавлением антимикробных пептидов, мед в сочетании с циклодекстринами или гидрогелем, или мед и лазерную терапию.Новые подходы к заживлению ран включают добавление комбинации противомикробных агентов к нановолоконным каркасам. Например, Sarhan и Azzazy (2017) ⁵⁰ сообщили, что нановолокна хитозана меда (египетский клевер) (30%), содержащие пчелиный яд (0,01%) и бактериофаги, обладают превосходной антимикробной активностью в тесте на культуре бульона против MDR P. aeruginosa. по сравнению с перевязкой Aquacel-Ag, содержащей ионное серебро. Кроме того, новая повязка с медовым бактериофагом продемонстрировала лучшую способность к заживлению ран у мышей по сравнению с перевязкой Aquacel-Ag.Oliveira et al (2017) ⁵¹ также сообщили о синергетическом антимикробном эффекте против биопленок E. coli , сформированных на 96-луночных планшетах через 12 и 24 часа с использованием португальского меда с множеством цветков и специфического бактериофага E. coli . Этот подход сочетает в себе антибиотикопленочные свойства меда со способностью бактериофагов лизировать бактерии. Сканирующая электронная микроскопия показала, что мед вызывает нарушения в мембране E. coli , в то время как бактериофаг вызывает полный лизис, оставляя только везикулярные структуры.

Kwakman et al (2011) ⁵² исследовали противомикробные эффекты дополнения меда Revamil антимикробными пептидами LL-37 и синтетическим пептидным бактериальным пептидом 2 (BP2). Они сообщили, что антимикробная активность LL-37 подавлялась в присутствии меда, но это не относилось к BP2. Используя жидкий бактерицидный анализ, было показано, что мед Revamil с добавлением 75 мкМ BP2 обладал более быстрой антибактериальной активностью против MRSA и β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) E.coli и обладал более широким спектром антибактериальной активности, чем один ревамил. Авторы рассматривали возможность добавления в мед перекиси водорода или MGO, но были обеспокоены тем, что высокие уровни этих компонентов могут быть несовместимы с биосовместимостью.

Гидрогель обычно используется в качестве перевязочного материала для ран. Он состоит из полимеров, взвешенных в воде, и считается, что он увлажняет рану и способствует заживлению. Эль-Касед и др. (2017) ⁵³ сообщили, что формула гидрогеля хитозана из египетского меда (75%) обладает превосходной антимикробной активностью против P.aeruginosa, S. aureus, K. pneumonia и Streptococcus pyogenes в диско-диффузионном анализе по сравнению с чистым медом. Например, средняя зона ингибирования для формулы меда 75% хитозана гидрогеля против S. aureus составляла 20,2 ± 0,4 против 15,1 ± 0,9 для меда. Эта формула также превосходила чистый мед в заживлении 10-миллиметровых ожоговых ран у мышей с помощью нагретого металлического стержня. Раны обрабатывали смесью меда 75% гидрогеля хитозана или медом в течение 9 дней.К 9 дню раны, обработанные хитозаном, имели средний диаметр 3,8 ± 0,2 мм по сравнению с 5,3 ± 0,8 мм в группе, получавшей только мед. Кроме того, медовый гидрогель на основе альгината, содержащий мед на основе тимола из Дамаванда, Иран, как сообщается, обладает более высокой способностью заживления ран у крыс с инфицированными ожоговыми ранами, чем один мед. ⁵⁴ Заживление ран происходило быстрее в группе, получавшей медовый гидрогель на основе альгината, по сравнению с группой, принимавшей только мед. В другом исследовании паста, состоящая из гидрогеля карбоксиметилцеллюлозы (50%), воды (30%) и каштанового меда (20%), имела превосходную антимикробную активность против S.aureus и E.coli в тесте дисковой диффузии, чем паста, состоящая только из гидрогеля карбоксиметилцеллюлозы (50%) и воды. ⁵⁵ Кроме того, паста, содержащая 20% каштанового меда, имела лучшую способность заживления ран по сравнению с пастой без меда при лечении ран, нанесенных на спине мышей. Тавалоки и Тан (2017) ⁵⁶ разработали перевязочный материал для ран, состоящий из высокой концентрации меда, гибридного гидрогеля поливинилового спирта и буры в качестве сшивающего агента.Высокие концентрации меда важны для заживления ран, но могут отрицательно повлиять на физико-химические свойства гибридных гидрогелей. Использование буры, очевидно, решает эту проблему и позволяет добавлять мед в высоких концентрациях без негативных последствий.

Альфа-циклодекстрин представляет собой олигосахарид, который также был образован комплексом с медом манука в составе, названном «Мед Манука» с Cyclopower ^TM и поставляемым Manuka Health New Zealand Ltd. Использование MIC, MBC и временные эксперименты Мед Манука с Cyclopower ^TM было обнаружено улучшение бактериостатической активности против S.aureus , MRSA и P. aeruginosa по сравнению с несложным медом манука, также поставляемым той же компанией. ⁵⁷

Исследователи также исследовали использование меда в сочетании с лазерным лечением для заживления ран. Ядав и др. (2018) ⁵⁸ исследовали комбинированный эффект меда манука медицинского качества (Medihoney, Derma Sciences Inc.) и лечения сверхимпульсным лазером 904 нм на заживление ожоговых ран на всю толщину, вызванных у крыс. Эффекты заживления ран импульсной лазерной терапии в красном и ближнем инфракрасном спектрах до конца не изучены, но было высказано предположение, что энергия фотонов с этой длиной волны поглощается хромофорами в коже, что приводит к модуляции факторов транскрипции, изменениям в синтезе белка и усиление пролиферации и выживания клеток.Сочетание антимикробного действия меда с ранозаживляющим действием лазерной терапии — это уникальный и новый подход к заживлению ран. В их исследовании были использованы 4 группы по 6 крыс. В группе 1 раны обрабатывали сверхимпульсным лазером 904 нм, 0,2 Дж / см ² ежедневно в течение семи дней после ранения. Раны группы 2 обрабатывали медом (наносили местно на поверхность раны, через 1 час после ожоговой раны и ежедневно в течение 7 дней подряд после раны). Раны группы 3 обрабатывали комбинацией режима лечения сверхимпульсным лазером 904 нм и режима меда, в то время как раны группы 4 не лечили.Полученные данные продемонстрировали, что группа, которая получала комбинированную терапию, имела улучшенное закрытие раны, как было измерено с помощью программного обеспечения изображения J, и доказательства более низких уровней воспаления, о чем свидетельствуют более низкие уровни экспрессии белков TNF-α, IL-1β и COX-2 в ткань раны по сравнению с другими группами.

Rudzka-Nowak et al (2010) ⁵⁹ сообщили о случае 55-летней женщины с воспаленными и некротическими поражениями в брюшных покровах и поясничной области после разрыва толстой кишки.Рана была инфицирована E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa и A. baumannii . Пациент проходил лечение антибиотиками линезолидом и метронидазолом, а затем тюлевой повязкой Manuka Honey activon (меняли через день), а также системой лечения ран с отрицательным давлением Genadyne A4. Genadyne A4 обеспечивает давление ниже атмосферного в ране и, как сообщается, уменьшает отек, удаляет экссудат раны и бактерии с поверхности раны и стимулирует рост фибробластов и эндотелиальных клеток.После 3 недель комбинированного лечения рана достаточно зажила, чтобы можно было провести пересадку кожи.

Выводы

Существует несколько терапевтических агентов или методов лечения, которые потенциально можно комбинировать с медом для усиления антимикробной активности и заживления ран и кожи. В исследованиях in vitro изучалась комбинация меда с антибиотиками, натуральными агентами, например прополисом, бактериофагами, антимикробными пептидами, лазерным лечением и гидрогелем. Доступные исследования показывают, что несколько комбинаций меда обладают превосходной антимикробной активностью по сравнению с одним медом, а в некоторых случаях эффект синергетический.Мед можно дополнить другими агентами в виде рецептуры или в качестве дополнительной терапии. Мед содержит ряд антимикробных компонентов, включая сахар, перекись водорода (H ₂ O ₂ ), MGO, полифенолы и антимикробные пептиды. Можно подумать о добавлении в мед любого из этих компонентов. Однако объединяющий агент, а также способность увеличивать антимикробную активность, должны быть биосовместимыми и способствовать повторной эпителизации и закрытию ран.Поэтому следует учитывать потенциальную токсичность комбинирующего агента, а также наиболее эффективный мед для использования. Хотя было показано, что мед манука способствует реэпителизации, некоторые виды меда могут быть более цитотоксичными для клеток кожи, чем другие. Современные методы доставки, такие как биомиметические наноструктурированные сетки, разработанные с использованием метода послойной сборки, позволяют более контролируемое высвобождение меда, который может иметь более низкую цитотоксичность и может быть более подходящим для лечения определенных типов ран или поражений кожи. ⁶⁰ Современные методы биоинженерии также предполагают включение меда в криогели. ⁶¹ Следует также учитывать pH используемых комбинирующих агентов, поскольку считается, что низкий кислотный pH более благоприятен для заживления ран (личное сообщение, доктор Лорна Файф), и следует также обратить внимание на иммуномодулирующие или противовоспалительные свойства. Необходимы дополнительные клинические исследования на людях, в которых конкретно изучаются эффекты комбинированной терапии с медом для лечения ран и кожных поражений.Будущие исследования могут включать сочетание меда с другими биологически активными агентами, такими как полифенолы, другие соединения растительного происхождения или другими агентами, которые, как известно, ускоряют заживление ран, такими как гиалуроновая кислота. ⁶² Такие новые подходы к лечению можно рассматривать не только для ран, но и для других типов кожных заболеваний. Мед — относительно дешевое вещество, которое можно использовать во всем мире в качестве комбинированной терапии, если будет установлена ​​эффективность. Кроме того, сокращение или замена использования антибиотиков другими методами лечения может снизить риск развития устойчивых к антибиотикам бактериальных штаммов.Комбинированная медовая терапия может улучшить клинические результаты для пациентов с раневыми и кожными инфекциями, поэтому следует поощрять дальнейшие исследования в этой области.

Авторские взносы

Все авторы внесли значительный вклад в представленную работу, будь то концепция, дизайн исследования, выполнение, сбор данных, анализ и интерпретация, или во всех этих областях; принимал участие в написании, редактировании или критическом рецензировании статьи; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; договорились о журнале, в который была подана статья; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Финансирование

Статья поддержана Министерством образования и науки Республики Казахстан; ИРН № АР05135293.

Раскрытие

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирующие организации не играли никакой роли в разработке исследования; при сборе, анализе или интерпретации данных; при написании рукописи или в решении о публикации.

Список литературы

1. Фрикберг Р.Г., Бэнкс Дж. Проблемы лечения хронических ран. Adv Wound Care (Нью-Рошель) . 2015; 4 (9): 560–582. DOI: 10.1089 / рана.2015.0635

2. Ман Э., Хоскинс К. К продвинутой регенерации ран. евро J Pharm Sci . 2020; 149: 105360. DOI: ARTN10536010.1016 / j.ejps.2020.105360

3. ВОЗ. Глобальный отчет о диабете, 2016 г. Доступно по адресу: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/204871/9789241565257_eng.pdf;jsessionid=FC0374540515171C0FB4EE8F46F53BCC?sequence=1. По состоянию на 15 мая 2020 г.

4. ВОЗ.Ожирение и лишний вес. 2020; Доступно по адресу: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. Проверено 2 ноября 2020 г. 15, 2020 г.

5. Вестби Л.К., Гронсет Т., Симм Р., Нессе ЛЛ. Бактериальная биопленка и ее роль в патогенезе болезней. Антибиотики (Базель, Швейцария) . 2020; 9 (2): 59. DOI: 10.3390 / antibiotics⁵⁹

6. NHS. Формуляр и схемы перевязки для поддержки оценки и лечения ран. 2017; Доступно по адресу: http: // www.southstaffordshirejointformulary.nhs.uk/docs/apg/Wound-Care/SSOTP%20Pathway%20to%20Support%20Wound%20Assessment%20and%20Management%20Nov%202017.pdf. По состоянию на 20 октября 2019 г.

7. NHS. Повязки и повязки на раны. 2019. Доступно по адресу: https://www.ljf.scot.nhs.uk/LothianJointFormularies/Adult/Wound%20Section/Pages/default.aspx. По состоянию на 20 октября 2019 г.

8. Coiller M Распознавание и лечение раневых инфекций. Всемирные раны. Всемирные раны. 2004 г. Доступно по адресу: http: // www.worldwounds.com/2004/january/Collier/Management-of-Woundinfections.html. По состоянию на 10 октября 2019 г.

9. Ирландский Дж., Блэр С., Картер Д.А. Антибактериальная активность меда, полученного из австралийской флоры. PLoS Один . 2011; 6 (3): e18229. DOI: 10.1371 / journal.pone.0018229

10. Маклоун П., Варнок М., Файф Л. Мед: реалистичное противомикробное средство при кожных заболеваниях. J Microbiol Immunol Infect . 2016; 49 (2): 161–167. DOI: 10.1016 / j.jmii.2015.01.009

11.Шерлок О., Долан А., Атман Р. и др. Сравнение антимикробной активности меда Ульмо из Чили и меда манука против метициллин-устойчивого золотистого стафилококка, кишечной палочки и синегнойной палочки. BMC Дополнение Альтернативная медицина . 2010; 10: 47. DOI: 10.1186 / 1472-6882-10-47

12. Ранзато Э., Мартинотти С., Бурландо Б. Особенности эпителиального мезенхимального перехода при заживлении ран кератиноцитами медом: сравнение различных видов меда. Регенерация для восстановления ран .2012. 20 (5): 778–785. DOI: 10.1111 / j.1524-475X.2012.00825.x

13. Росситер К., Купер А.Дж., Вогели Д., Лвалид Б.А. Мед способствует ангиогенной активности в анализе кольца аорты крысы. J Средство для ухода за ранами . 2010. 19 (10): 440,442–446. DOI: 10.12968 / jowc.2010.19.10.79091

14. Тонкс А., Купер Р., Джонс К., Блэр С., Партон Дж. Мед стимулирует выработку воспалительных цитокинов моноцитами. Цитокин . 2003. 21: 242–247. DOI: 10.1016 / S1043-4666 (03) 00092-9

15. Майтан Дж., Кумар П., Майтан Т., Уоллс А.Ф., Клаудины Дж.Влияние меда и его основного белка 1 маточного молочка на транскрипты мРНК цитокинов и ММР-9 в кератиноцитах человека. Эксперимент Дерматол . 2010; 19 (8): e73–79. DOI: 10.1111 / j.1600-0625.2009.00994.x

16. Херманнс Р., Матееску С., Трасивулу А., Тананаки С., Вагенер FADTG, Cremers NAJ. Определение стандартов для меда медицинского качества. J Apic Res . 2020; 59 (2): 125–135. DOI: 10.1080 / 00218839.2019.1693713

17. Джулл А.Б., Каллум Н., Дамвилл Дж. К., Уэстби М.Дж., Дешпанде С., Уокер Н.Мед как местное средство для лечения ран. Кокрановская база данных Syst Rev . 2015; (3): CD005083. DOI: 10.1002 / 14651858.CD005083.pub4

18. Драйден М., Локьер Г., Саид К., Кук Дж. Искусственный мед: антимикробная активность in vitro нового местного лечения ран. J Glob Antimicrob Resist . 2014. 2 (3): 168–172. DOI: 10.1016 / j.jgar.2014.03.006

19. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж, Альтман Д.Г. Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. ПЛоС Мед . 2009; 6 (7): e1000097. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1000097

20. Карайил С., Дешпанде С., Коппикар Г. Влияние меда на организмы с множественной лекарственной устойчивостью и его синергетическое действие с тремя распространенными антибиотиками. J Постградская медицина . 1998. 44 (4): 93–96.

21. Аль-Джабри А.А., Аль-Хосни С.А., Нзако BC, Аль-Махруки Ж.Х., Нсанзе Х. Антибактериальная активность оманского меда отдельно и в сочетании с гентамицином. Саудовская медицина J . 2005. 26 (5): 767–771.

22.Абд-Эль-Аал А.М., Эль-Хадиди М.Р., Эль-Машад Н.Б., Эль-Себайе А.Х. Противомикробный эффект пчелиного меда по сравнению с антибиотиками на организмы, изолированные от инфицированных ожогов. Пожарная катастрофа Энн Бернс . 2007. 20 (2): 83–88.

23. Jenkins RE, Cooper R. Синергия оксациллина и меда манука повышает чувствительность метициллин-резистентного золотистого стафилококка к оксациллину. J Антимикробный препарат Chemother . 2012. 67 (6): 1405–1407. DOI: 10.1093 / jac / dks071

24. Лю М., Лу Дж., Мюллер П. и др.Антибиотико-специфические различия в ответе Staphylococcus aureus на лечение противомикробными препаратами в сочетании с медом манука. Фронтальный микробиол . 2014; 5: 779. DOI: 10.3389 / fmicb.2014.00779

25. Мюллер П., Альбер Д.Г., Тернбулл Л. и др. Синергизм между Medihoney и рифампицином против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA). PLoS Один . 2013; 8 (2): e57679. DOI: 10.1371 / journal.pone.0057679

26. Дженкинс Р., Купер Р. Повышение активности антибиотиков против раневых патогенов с помощью меда манука in vitro. PLoS Один . 2012; 7 (9): e45600. DOI: 10.1371 / journal.pone.0045600

27. Hayes G, Wright N, Gardner SL, Telzrow CL, Wommack AJ, Vigueira PA. Мед манука и метилглиоксаль повышают чувствительность золотистого стафилококка к линезолиду. Lett Appl Microbiol . 2018; 66 (6): 491–495. DOI: 10.1111 / lam.12880

28. Раимкулов И. Исследование синергетического действия казахстанского меда и антибиотиков против раневых микроорганизмов. [диссертация]. Медицинский факультет Назарбаев Университета, Нур-Султан, Казахстан; 2019.

29. Nzeako BC, Al-Namaani F. Антибактериальная активность меда в отношении Helicobacter pylori. Университет Султана Кабуса, медицинский журнал J . 2006. 6 (2): 71–76.

30. Лю М.Ю., Кокцетин Н.Н., Лу Дж. И др. Комбинации меда рифампицин-манука превосходят другие комбинации меда антибиотик-манука в уничтожении биопленок золотистого стафилококка. Фронтальный микробиол . 2017; 8: 2653. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.02653

31. Кляйн Дж. П., Грейвс-Моррис К., Койл С., Файф Л. Ингибирование и изменение чувствительности к антибиотикам бактерий, культивируемых аэробно и анаэробно в четырех различных лекарственных медах. ES J Clin Med . 2020; 1: 2.

32. Мат Лазим Н., Абдулла Б., Салим Р. Влияние меда Туаланг на улучшение процесса заживления после тонзиллэктомии. Открытое проспективное клиническое исследование. Int J Педиатр Оториноларингол . 2013. 77 (4): 457–461. DOI: 10.1016 / j.ijporl.2012.11.036

33. Теобальди И., Стоико В., Перроне Ф., Брути М., Бонора Е., Мантовани А. Медовая повязка на язве ноги с обнажением сухожилия у пациента с диабетом 2 типа. Эндокринол, метаболизм при диабете, Представитель .2018; 18–0117. DOI: 10.1530 / edm-18-0117

34. Астрада А., Накагами Г., Джайс С., Санада Х. Успешное лечение язвы диабетической стопы с обнаженной костью медом Trigona: тематическое исследование. J Средство для ухода за ранами . 2019; 28 (Sup12): S4 – s8. DOI: 10.12968 / jowc.2019.28.Sup12.S4

35. Камплин А.Л., Мэддокс ЮВ. Обработка биопленок синегнойной палочки медом манука приводит к появлению изолятов с повышенной устойчивостью к меду. Энн Клин Микробиол Антимикроб . 2014; 13:19.DOI: 10.1186 / 1476-0711-13-19

36. Эвнету Ю., Лемма В., Бирхан Н. Синергетические противомикробные эффекты смесей эфиопского меда и экстрактов порошка имбиря на стандартные и устойчивые клинические изоляты бактерий. Дополнение на основе Evid Alternat Med . 2014; 562804. DOI: 10.1155 / 2014/562804

37. Букраа Л. Аддитивная активность маточного молочка и меда против синегнойной палочки. Альтернативная медицина Ред. . 2008. 13 (4): 330–333.

38. Аль-Вайли Н., Аль-Гамди А., Ансари М.Дж., Аль-Аттал Й., Салом К.Синергетические эффекты меда и прополиса в отношении изолятов Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Candida albicans с множественной устойчивостью к лекарственным средствам в моно- и полимикробных культурах. Int J Med Sci . 2012. 9 (9): 793–800. DOI: 10.7150 / ijms.4722

39. Ковальский С., Макаревич М. Функциональные свойства меда с добавлением перги и прополиса. Nat Prod Res . 2017; 31 (22): 2680–2683. DOI: 10.1080 / 14786419.2017.1286481

40. Осес С.М., Паскуаль-Мате А., Фернандес-Муньо М.А., Лопес-Диас TM, Санчо М.Т.Биоактивные свойства меда с прополисом. Химическая промышленность . 2016; 196: 1215–1223. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2015.10.050

41. Мохаммадзамани З., Хоршиди ​​А., Халеди А., Шакеримогаддам А., Мусави Г. А., Пирузманд А. Ингибирующее действие коричного альдегида, карвакрола и меда на экспрессию генов exoS и ampC при ожоговой инфекции Pseudomonas aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью. Микроб Патог . 2020; 140: 103946. DOI: 10.1016 / j.micpath.2019.103946

42.Даштдар М., Даштдар М.Р., Даштдар Б., Хан Г.А., Карди К. Сладкий гель, богатые фенолами: статистически более эффективный антибиотик, чем клоксациллин, против синегнойной палочки. J Фармакопунктура . 2016; 19 (3): 246–252. DOI: 10.3831 / kpi.2016.19.026

43. Майтан Дж., Сойка М., Паленикова Х., Бучекова М., Майтан В. Витамин С усиливает антибактериальную активность меда против планктонных и встроенных в биопленку бактерий. Молекулы . 2020; 25: 992. DOI: 10.3390 / молекулы25040992

44.Германн Р., Кремерс Н.Дж., Лиминг Дж. П. van der Werf ET. Сладкое облегчение: определение антимикробной активности меда медицинского качества против вагинальных изолятов Candida albicans. Дж. Грибы (Базель) . 2019; 5: 85. DOI: 10.3390 / jof5030085

45. Oliveira AMP, Devesa JSP, Hill PB. Эффективность геля на основе меда in vitro против клинических изолятов Staphylococcus pseudintermedius и Malassezia pachydermatis у собак. Ветеринарный дерматол . 2018; 29: 180 – e65. DOI: 10.1111 / vde.12533 ​​

46.Lotfy M, Badra G, Burham W, Alenzi FQ. Комбинированное использование меда, пчелиного прополиса и мирры для заживления глубокой инфицированной раны у пациента с сахарным диабетом. Br J Biomed Sci . 2006. 63 (4): 171–173. DOI: 10.1080 / 09674845.2006.11732742

47. Mandel HH, Sutton GA, Abu E, Kelmer G. Внутриочаговое нанесение меда медицинского качества улучшает заживление хирургически обработанных ран у лошадей. Ветеринар для лошадей J . 2020; 52 (1): 41–45. DOI: 41–45. DOI: 10.1111 / evj.13111

48.Наир Х.К.Р., Татавилис Н., Поспишилова И., Кучерова Й., Кремерс Н.А. Мед медицинского качества убивает устойчивые к антибиотикам бактерии и предотвращает ампутацию у диабетиков с инфицированными язвами: серия перспективных случаев. Антибиотики . 2020; 9: 529. DOI: 10.3390 / antibiotics

2

49. Chatzoulis G, Chatzoulis K, Spyridopoulos P, Pappas P, Ploumis A. Спасение инфицированной титановой сетки в большой послеоперационной вентральной грыже с использованием лекарственного меда и вакуумного закрытия: отчет о болезни и обзор литературы. Грыжа . 2012; 16: 475–479. DOI: 10.1007 / s10029-010-0767-8

50. Сархан В.А., Аззази Х.М. Апитерапевтические препараты и нановолокна с фагами в качестве повязок для ран с улучшенным заживлением ран и антибактериальной активностью. Наномедицина (Лондон, Англия) . 2017; 12 (17): 2055–2067. DOI: 10.2217 / nnm-2017-0151

51. Oliveira A, Ribeiro HG, Silva AC, et al. Синергетическое противомикробное взаимодействие между медом и фагом против биопленок Escherichia coli. Фронтальный микробиол .2017; 8: 2407. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.02407

52. Kwakman PH, de Boer L, Ruyter-Spira CP, et al. Мед медицинского качества, обогащенный антимикробными пептидами, обладает повышенной активностью против устойчивых к антибиотикам патогенов. евро J Clin Microbiol Infect Dis . 2011. 30 (2): 251–257. DOI: 10.1007 / s10096-010-1077-x

53. Эль-Касед РФ, Амер Р.И., Аттиа Д, Эльмазар ММ. Гидрогель на основе меда: in vitro и сравнительная оценка in vivo для заживления ожоговых ран. Научный сотрудник . 2017; 7 (1): 9692.DOI: 10.1038 / s41598-017-08771-8

54. Мирзаи Б., Этемадиан С., Голи Н. и др. Создание и анализ медового гидрогеля на основе альгината в качестве мази для лечения инфекций, связанных с ожоговыми ранами у крыс. Инт Дж. Ожоговая травма . 2018; 8 (4): 88–97.

55. Пак Дж. С., Ан С. Дж., Чон С. И., Гвон Х. Дж., Лим Ю. М., Нхо Ю. Гидрогель карбоксиметилцеллюлозы, пропитанный каштановым медом, для заживления диабетических язв. Полимеры . 2017; 9: 7. DOI: 10.3390 / polym48

56. Таваколи Дж., Тан Й.Гибридные раневые повязки мед / ПВА с контролируемым высвобождением антибиотиков: структурные, физико-механические и биомедицинские исследования in vitro. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl . 2017; 77: 318–325. DOI: 10.1016 / j.msec.2017.03.272

57. Свифт С., Чепулис Л., Уй Б., Рэдклифф Ф. Повышенная антибактериальная активность меда манука MGO TM в сочетании с α-циклодекстрином (мед Манука с CycloPower TM). Func Foods Health Dis . 2014. 4 (5): 172–181. DOI: 10.31989 / ffhd.v4i5.13

58.Ядав А., Верма С., Кешри Г.К., Гупта А. Комбинация лечебного меда и суперимпульсной лазерной фотобиомодуляции 904 нм способствует заживлению и препятствует воспалению, боли при ожоге на всю толщину. J Photochem Photobiol B . 2018; 186: 152–159. DOI: 10.1016 / j.jphotobiol.2018.07.008

59. Rudzka-Nowak A, uczywek P, Gajos MJ, Piechota M. Применение меда манука и системы GENADYNE A4 для лечения ран отрицательным давлением у 55-летней женщины с обширными флегмонозными и некротическими поражениями в брюшных покровах и поясничной области после травматического разрыва толстой кишки. Медицинский Научный Мониторинг . 2010. 16 (11): Cs138–142.

60. Манкузо Э., Тонда-Туро С., Цереза ​​С. и др. Потенциал меда манука как природного полиэлектролита для создания биомиметических наноструктурированных сеток с антимикробными свойствами. Фронт Bioeng Biotechnol . 2019; 7: 344. DOI: 10.3389 / fbioe.2019.00344

61. Минден-Биркенмайер Б.А., Боулин Г.Л. Шаблоны на основе меда в заживлении ран и тканевой инженерии. Биоинженерия . 2018; 5: 46. DOI: 10.3390 / биоинженерия5020046

62.Lacopetti I, Perazzi A, Martinello T, Gemignani F, Patruno M. Гиалуроновая кислота, мед манука и гель ацеманнана: специфические для ран применения при поражениях кожи. Res Vet Sci . 2020; 129: 82–89. DOI: 10.1016 / j.rvsc.2020.01.009

Цефтриаксон | Навигатор здоровья NZ

Цефтриаксон — антибиотик, используемый для лечения различных инфекций, вызванных бактериями. Узнайте, как это дается и возможные побочные эффекты. Цефтриаксон обычно называют роцефином.

Вид лекарства	Также называется
Антибиотик Принадлежит к группе антибиотиков, известных как цефалоспорины	Роцефин® Цефтриаксон-AFT® Цефтриаксон (Дева) ® Veracol®

Что такое цефтриаксон?

Цефтриаксон — это антибиотик, который вводится путем инъекций для лечения различных инфекций, вызванных бактериями.Он работает, убивая или останавливая рост бактерий (насекомых) и избавляясь от инфекции. Как и все антибиотики, цефтриаксон не эффективен против инфекций, вызванных вирусами. Цефтриаксон также можно назначать во время хирургических операций, чтобы предотвратить последующее заражение. Цефтриаксон можно вводить в вену или мышцу.

Доза

• Доза цефтриаксона будет разной для разных людей в зависимости от типа инфекции, степени тяжести инфекции и типа бактерий, вызывающих инфекцию.
• Ваш врач также решит, как долго вам нужно делать инъекции цефтриаксона.
• Для некоторых инфекций достаточно одной инъекции, в то время как для других инфекций могут потребоваться повторные инъекции в течение нескольких дней.

Как вводится цефтриаксон?

• Это лекарство обычно дает врач или медсестра.
• Цефтриаксон можно вводить в вену в виде медленной инъекции в течение 2–4 минут или путем непрерывной инфузии в течение более длительного времени.Ваш врач или медсестра могут назвать это «внутривенное вливание», «внутривенное вливание» или «капельное».
• Иногда ваш врач или медсестра / медбрат назначают вам цефтриаксон, вводя его в большие мышцы ноги или ягодиц. Это называется внутримышечной инъекцией. В этом случае вам также могут сделать местный анестетик.
• Если вы даете себе цефтриаксон дома, возможно, он уже приготовлен в больничной аптеке или будет приготовлен районной медсестрой. Инъекция либо содержится в пакете и предназначена для медленной подачи в катетер (это называется инфузией), либо вводится медленно с помощью шприца.Это следует вводить точно так, как вас проинструктировали в больнице или клинике. Настой следует давать не менее 30 минут. Шприц следует вводить в течение 2–4 минут.

Меры предосторожности — перед началом приема цефтриаксона

• Были ли когда-нибудь аллергические реакции на лекарство, особенно на антибиотик пенициллина?
• У вас проблемы с почками или у вас обезвоживание?
• Принимаете ли другие лекарства? Сюда входят любые принимаемые вами лекарства, которые можно купить без рецепта, а также лекарственные травы и дополнительные лекарства.

Если да, то перед началом приема цефтриаксона важно сообщить об этом своему врачу или фармацевту. Иногда лекарство не подходит для человека с определенными заболеваниями или его можно использовать только с особой осторожностью.

Побочные эффекты

Как и все лекарства, цефтриаксон может вызывать побочные эффекты, но не у всех. Часто побочные эффекты улучшаются по мере того, как ваше тело привыкает к новому лекарству.

Побочные эффекты	Что мне делать?
Боль, покраснение, припухлость или болезненность в месте инъекции Чувство тошноты (тошнота)	Сообщите своему врачу, если доставляет беспокойство
Усталость, пожелтение кожи или глаз, боли в животе	Сообщите своему врачу или позвоните в HealthLine 0800 611 116
Диарея (жидкий стул) Головная боль	Это должно уладиться через несколько дней Сообщите своему врачу, если это продолжится и доставляет беспокойство
Признаки аллергической реакции, такие как кожная сыпь, зуд, отек губ, лица и рта или затрудненное дыхание.	Немедленно сообщите об этом своему врачу или позвоните в HealthLine 0800 611 116

Список литературы

1. Цефтриаксон Новозеландский фармакологический справочник

Информация о цефтриаксоне для медицинских работников Содержимое этой страницы будет наиболее полезно для врачей, таких как медсестры, врачи, фармацевты, специалисты и другие поставщики медицинских услуг.

Клинические ресурсы

Цефтриаксон натрия Формуляр Новой Зеландии
Цефтриаксон – AFT Medsafe, NZ
Проверка МНО после начала приема рокситромицина для пациентов, принимающих варфарин Medsafe, Новая Зеландия, 2015 г.
Антибиотики и повреждение печени — будьте подозрительны! Medsafe, NZ, 2012
Обновленные рекомендации — преципитация цефтриаксоном и кальцием Medsafe, NZ, 2011
Antibiotics — выбор при распространенных инфекциях BPAC, NZ, 2017
Надлежащее использование цефалоспоринов BPAC, NZ, 2011

(PDF) Противомикробный эффект пчелиного меда по сравнению с антибиотиками на организмы, изолированные от инфицированных ожогов

, тогда как все изолированные стафилококки (100%) были чувствительны к меду

.

Средняя зона ингибирования меда (18,7 ± 2,2 мм)

была значительно выше, чем у антибиотиков (CIP, SAM,

CRO, VA (p1≤0,05) и ME (p1 <0,001), тогда как

наблюдалось незначительное увеличение средней зоны ингибирования

ry, продуцируемой медом, по сравнению с таковой у IPM

(p1> 0,05). Однако средняя зона ингибирования меда

была значительно ниже, чем у AMC ( 20,8 ± 0,9 мм)

(p1 = 0,025).

После добавления меда в диски с антибиотиками

было значительным увеличением средних зон ингибирования, что на

было больше, чем для одного меда в IPM, CIP, AMC, SAM,

CRO, ME и VA ( p2≤ 0,05).

Было очень значимое усиление ингибирования

зон антибиотиков, смешанных с медом, по отношению к hon-

ey в CIP, VA и ME (p3 <0,001 для каждого) и в IPM,

AMC, SAM и CRO (p3≤ 0,05).

Обсуждение

Несмотря на недавние достижения в области противомикробной химиотерапии

py и лечения ожоговых ран,

инфекция продолжает оставаться важной проблемой при лечении ожогов. Также использовались различные местные агенты

, такие как сульфадиазин серебра, ни-

трата серебра и сульфамилон, а также системные агенты, такие как

пенициллины, монобактамы, цефалоспорины и аминогли-

косиды, но ни один из них не использовался. полностью устранил

проблему заражения.3

Мед — самое известное вновь открытое лекарство, которое

использовалось для ускорения заживления ран и ожогов и

для лечения инфицированных ран. несколько свойств меда, в том числе его моторный эффект os-

, его естественный низкий pH и выработка перекиси водорода

, а также присутствие фенольных кислот, лизоцима

и флаваноидов.5

Цель Настоящее исследование направлено на оценку ан-

тимикробного эффекта пчелиного меда на организмы, выделенные из

инфицированных ожогов

, по сравнению с антибиотиками, использованными при лечении ожоговой инфекции

, и оценить эффекты, возникающие при добавлении пчелиного меда к дискам с антибиотиками.

В этом исследовании наиболее часто выделяемым организмом был Pseudomonas aeruginosa, представляющий 16 (53,3%)

изолятов, за которыми следовали коагулазо-положительные стафило-

кокков (9, т. Е. 30%), а затем Enterobacter spp. (3, т.е. 10%).

Klebsiella с двумя изолятами (6,7%) была наименее часто выделяемым организмом

.

Дуглас и др. 6 заявили, что Pseudomonas aeruginosa

продолжает быть серьезной причиной инфекции и септического заболевания у ожоговых пациентов, особенно при нозокомиальном заболевании

, и что все недавние усилия были направлены на решение проблемы

.

это проблема.Agnihotri et al. (7) сообщили, что наиболее частым изолятом была Pseudomonas

aeruginosa (59%), за ней следовали

Staphylococcus aureus (17,9%), Acinetobacter spp. (7,2%),

Enterobacter spp. (3,9%), Klebsiella spp. (3,9%), Proteus

видов. (3,3%) и другие (4,8%).

Средняя зона ингибирования (в мм) меда при нанесении ap-

на изолированные грамотрицательные бактерии (Pseudomonas

,

aeruginosa, Enterobacter и Klebsiella) составила

из 18.2 ± 2,5 мм, что было значительно выше, чем у

, у AMC, SAM и CRO (p1 = 0,005 для каждого) и

незначительно выше, чем у AK и CIP (p1>

0,05 для каждого). Средняя зона ингибирования меда составляла

, однако незначительно ниже, чем у ATM (p1>

0,05), в то время как она была более или менее похожа на зону ингибирования IPM

(18,2 ± 4,2 мм).

Влияние меда на грамотрицательные бактерии было доказано Taormina et al., 8 который объяснил это присутствием в пчелином меде перекиси водорода и мощных антиоксидантов

, а также естественным низким pH, который не подходит для роста бактерий, и присутствием фенольных

кислоты, лизоцим и флаваноиды.

Когда мед был добавлен в диски с антибиотиками,

было синергетическим увеличением средней зоны ингибирования

в IPM, AK и ATM по сравнению с медом (p2 <

0.001 для каждого), в то время как значительный рост составил

,

CIP, AMC, SAM и CRO (p2 <0,05 для каждого).

В аналогичном исследовании Karayil et al. Наблюдали in vitro

синергетический эффект меда при добавлении к антибиотикам, особенно аминогликозидам, на организмов с множественной лекарственной устойчивостью —

-измов, и в частности на Pseudomonas aeruginosa, который

является наиболее частым возбудителем ожоговой раны.

Наблюдались очень значимые повышенные зоны ингибирования

зон в отношении антибиотиков, смешанных с медом

по сравнению с зонами ингибирования только антибиотиков, т.е.е. CIP,

AMC, SAM, CRO и AK (p3 <0,001 для каждого), в то время как

увеличение было значительным в IPM и ATM (p3 = 0,005

для каждого).

Приведенные выше наблюдения показывают, что мед имел более

ингибирующий эффект на изолированные грамотрицательные бациллы, чем

амоксициллин / клавулиновая кислота, сульбактам / ампициллин и триаксон cef-

, и более или менее аналогичный эффекту

ципрофлоксацин, имипенем, амикацин и азтреонам.При добавлении меда к антибиотикам

во всех случаях наблюдался син-

эргистический эффект (таблица I).

Fish et al.10 задокументировали, что имипенем

часто используется у пациентов в критическом состоянии из-за его широкого спектра

сильного противомикробного действия против многих распространенных

грамположительных и грамотрицательных патогенов, включая

Pseudomonas aeruginosa.

Резистентность к широко используемым системным антибиотикам,

особенно к беталактамам и аминогликозидам, является серьезной проблемой

— эффективность нескольких антибиотиков недавно снизилась.11

По мере понимания механизмов устойчивости

и скорости развития псевдомонад

Анналы ожогов и пожаров — т. XX — п. 2 — июнь 2007 г.

86

Оценка антибактериальной активности выбранных пакистанских медов против Salmonella typhi с множественной лекарственной устойчивостью | BMC Дополнительная медицина и терапия

Антибактериальная активность, связанная с перекисью водорода

Из 100 образцов меда 19% показали более высокую антибактериальную активность (16–20% фенола) при 50% разбавлении по сравнению с таковой мануки (Таблица 4).К ним относятся бери, акация, клевер, эвкалипт, гарантия, подсолнечник, медвяная роса, валати кихер и шаин мед (Таблица 4). Однако мед Гаранда, мед бери и мед черного тмина показали более высокую среднюю антибактериальную активность (Таблица 5). Это указывало на наличие высокого уровня антибактериальной активности, связанной с перекисью водорода, в этих образцах местного меда. Ранее было обнаружено, что гречишный мед, ульмёд и жарра-мед содержат высокий уровень активности перекиси водорода [25,27,28]. Перекись водорода, присутствующая в большинстве меда в различных концентрациях, обычно считается основным фактором антибактериальной активности меда [27,29].Однако концентрация H ₂ O ₂ в меде примерно в 400–4000 раз ниже, чем требуется для бактериолиза [9], а сама перекись водорода менее бактериостатична, чем эквивалентное количество, содержащееся в меде [30]. Было показано, что антибактериальная активность меда может быть усилена полифенолами, и было выявлено синергетическое взаимодействие между H ₂ O ₂ , полифенолами и переходными металлами [31]. Эти результаты еще больше укрепляют представление о том, что перекись водорода является одним из основных соединений, участвующих в антибактериальной активности меда.В отличие от цитотоксичности, вызванной перекисью водорода при тестировании изолированно, мед не оказывает повреждающего воздействия на ткани, поскольку он генерирует оптимальные уровни перекиси водорода в областях нанесения [32]. Антибактериальные эффекты • OH более сильны по сравнению с H ₂ O ₂ , потому что первый не может быть нейтрализован никаким ферментом [33]. Недавно с помощью ловушки 3 ‘- ( p -аминофенил) флуоресцеин (APF) • OH было обнаружено, что окислительный стресс, вызываемый медом на бактериальных клетках, не связан с молекулярным H ₂ O ₂ , но скорее наличие радикала • OH, образующегося из меда H ₂ O ₂ .Недавнее исследование показало, что • ОН ингибирует рост как мультирезистентных (MRSA и VRE), так и стандартных бактерий ( E. coli и B. subtilis ) [34]. В отличие от H ₂ O ₂ и метилглиоксаля, которые инактивируются каталазой и желудочными ферментами соответственно, • ОН является стабильным веществом, которое не инактивируется никакими эндогенными или экзогенными ферментами [33,35]. Эти открытия открывают новые возможности для будущих исследований индукции • ОН-содержащего меда в качестве потенциального терапевтического агента при раневых и системных инфекциях.Присутствие • ОН, продуцируемого медом, может быть ценным маркером для определения антибактериальной эффективности меда для клинического применения [34]. В настоящее время непероксидной активности меда манука придается большее значение с клинической точки зрения, чем его активности на основе пероксида, которая измеряется с помощью уникального фактора манука [21]. Разница в клинической эффективности меда UMF, такого как манука, и меда с высоким содержанием перекиси водорода, такого как гречиха, ulmo и jarrah [25,27,28], для лечения раневых инфекций еще не исследована.

Отсутствие антибактериальной активности образцов меда

Всего 51% образцов меда не проявили антибактериальной активности против MDR- S. typhi при любом разведении (Таблица 4). Из 12 только один образец цитрусового меда показал антибактериальную активность. Аналогичным образом, большинство образцов меда из акации, байкера, русского оливкового и горчичного меда не проявляют антибактериальной активности против MDR- S. typhi . Более того, все образцы меда робинии, псевдоакации и личи не обладали антибактериальной активностью в отношении MDR- S.тиф . В предыдущем исследовании, в котором было проверено 340 видов меда, 68,5% не продемонстрировали антибактериальной активности против S. aureus (ATCC 25923) [22]. Исследование 345 образцов меда показало, что 36% из них обладают антибактериальной активностью против S. aureus (ATCC 25923) при концентрациях ниже уровня обнаружения [21]. Однако прямое сравнение этих результатов с предыдущими исследованиями часто затруднено из-за различий в тестовых организмах. Отсутствие антибактериальной активности образцов меда может быть результатом неправильной обработки или обращения с медом.В Пакистане подавляющее большинство людей считают, что любой гранулируемый мед является модифицированным или синтетическим. Поэтому большинство пчеловодов и упаковщиков нагревают мед, чтобы предотвратить кристаллизацию / грануляцию. Однако большинство производимых в мире медов обычно гранулируются естественным путем [36]. Нагревание отрицательно влияет на качество меда, разрушая ряд ценных ферментов, включая оксидазу, которая отвечает за производство перекиси водорода в меде [37].Поэтому важно, чтобы мед не нагревался во время обработки и хранился в контейнерах из коричневого стекла, как другие медицинские продукты [37]. Производство меда, имеющего клиническую ценность, требует сбора, обработки и хранения меда в стандартных условиях. Это требует идентификации подходящих цветочных источников и разработки процедур сбора и обработки [22].

Различия в уровне антибактериальной активности образцов меда

Как и в предыдущих предварительных исследованиях, эти результаты также демонстрируют, что антибактериальная активность меда сильно различается между различными образцами меда [21,38,39] (Таблица 4).Было обнаружено, что высокий уровень антибактериальной активности против MDR- S. typhi связан с медом гарантии, медом бери и медом из черного тмина. И наоборот, мед робинии, мед личи, мед мушмулы, мед черной акации и мед лаванды не показали какой-либо обнаруживаемой антибактериальной активности в этом анализе (Таблица 4). В этом исследовании также наблюдалась глубокая разница в антибактериальной активности меда из одного и того же цветочного источника, но из разных географических мест, как это задокументировано в других исследованиях [21,39,40] (Таблица 4).Например, мед бери показал высокую степень вариации (0–18% фенольного эквивалента) среди образцов, собранных из различных географических областей Пакистана (Таблица 4). Высокая активность наблюдалась для образцов меда бери, собранных в районе Карак в Пакистане. В целом низкая активность была обнаружена в образцах бери, собранных в районе Атток. Различие в антибактериальной активности одного и того же цветочного источника может быть связано с составом почвы, влиянием климата, обработкой меда и концентрацией прополиса [41].В предыдущих отчетах также упоминалась заметная степень различий в антибактериальном потенциале 50 образцов меда манука (16,2 ± 10,5), собранных в разных географических точках Новой Зеландии. Непероксидная активность была приписана только 38% образцов, и многие из них не показали какой-либо обнаруживаемой активности [21]. Этот результат также подтверждает, что антибактериальная активность не связана с каждым образцом меда.

Непероксидная антибактериальная активность образцов меда

Ни один из образцов местного меда не показал непероксидной активности, тогда как мед манука (UMF-21) показал непероксидную активность против MDR- S.тиф . Отсутствие антибактериальной активности образцов местного меда, не основанной на пероксидах, можно объяснить недостаточной чувствительностью анализа диффузии в лунках агара. Образцы местного меда могут содержать крупные антибактериальные соединения, которые могут не диффундировать из колодца и, таким образом, не могут образовывать зону ингибирования. Например, полимиксин, крупное соединение, не может диффундировать в тесте дисковой диффузии, поэтому для определения его эффективности рекомендуются анализы типа MIC, такие как анализ разведения в агаре или разведения в бульоне [42].Поэтому для определения антибактериальной активности меда может потребоваться более чувствительный анализ. Однако мед манука показал зону ингибирования 12 мм против MDR- S. typhi после добавления раствора каталазы при 25% разведении. В целом эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями, однако предыдущие исследования оценивали мед манука против Staphylococcus aureus (ATCC 25923) и показали, что он показал зону ингибирования 14 мм против Staphylococcus aureus (ATCC 25923) [21,22] ].Разница в размерах зоны ингибирования, скорее всего, связана с различием подопытных организмов. В предыдущих исследованиях было показано, что S. aureus более чувствительна к меду, чем S. typhi [43].

Фенольный эквивалент образцов меда

Фенольный эквивалент каждого местного образца меда против MDR- S. typhi был рассчитан по стандартной кривой фенола (Рисунок 1). Фенольный эквивалент, полученный для каждого образца меда, является мерой общей антибактериальной активности (пероксидной и непероксидной) меда против S.typhi с учетом того, что образцы меда разбавляли на 50% стерильной дистиллированной водой без каталазы. Общая активность образцов меда, выраженная в эквиваленте фенола, указана в антибактериальных единицах ингибирования (IBU) в этом исследовании. Однако фенольный эквивалент каждого образца меда с точки зрения его неперекисной активности не был определен, потому что ни один из местных образцов меда не показал антибактериальной активности в растворе каталазы. Ингибин состоит из перекиси водорода, флавоноидов, фенольных кислот и некоторых других неидентифицированных веществ, присутствующих в меде [43].Таким образом, слово «ингибин» обозначает общую антибактериальную активность меда, и, следовательно, IBU представляет собой меру общей антибактериальной активности образцов меда, выраженную в эквиваленте фенола. IBU были сгруппированы в четыре диапазона: 0–5, 6–10, 11–15 и 16–20 (таблица 4). Мед манука, используемый в этом исследовании, является стандартизированным продуктом с 21 UMF и одобрен FDA в качестве терапевтического средства для ухода за ранами [44]. Следовательно, те образцы меда, которые обладают большей антибактериальной активностью, чем мед манука, могут быть полезны в клинических условиях, когда требуется более высокий уровень антибактериальной активности, связанной с перекисью водорода.

Возможные способы доставки меда при инфекции сальмонеллезного тифа

При использовании меда для лечения брюшного тифа необходимо учитывать один важный вопрос: как достичь достаточной концентрации меда в органах-мишенях, таких как селезенка, печень, лимфоидная ткань тонкой кишки и кровь? концентрации, которые должны быть как активными, так и бактерицидными для S. typhi с множественной лекарственной устойчивостью. Для достижения необходимых концентраций для лечения S. typhi мед можно вводить перорально или внутривенно.Мед использовался в пищу с древних времен, присутствует почти повсюду и может безопасно приниматься пероральным путем. Однако недостатком перорального приема является разбавление меда большим количеством жидкости организма, например. слюна, желудочный сок, кишечная жидкость и вода после еды и питья [45]. Поэтому неясно, сколько меда сможет попасть в кровь, селезенку, печень и другие места, где может колонизировать S. typhi . Во-вторых, активность H ₂ O ₂ может быть нейтрализована каталазой, присутствующей в тканях и крови.Следовательно, не-H ₂ O ₂ , содержащий мед, как манука, который содержит метилглиоксаль, может быть более подходящим для лечения брюшного тифа. Однако было показано, что метилглиоксаль, присутствующий в меде манука, легко переваривается и инактивируется в желудочно-кишечном тракте, поэтому концентрация меда, достижимая в месте инфекции, будет намного ниже, чем концентрация, необходимая для бактерицидного действия против S. typhi [35 ]. Следовательно, использование перорального способа доставки меда для искоренения S.typhi может оказаться бесполезным. Тем не менее, стоит упомянуть, что недавно было обнаружено, что полифенолы, присутствующие в меде, генерируют • ОН из H ₂ O ₂ через активность Фентона в присутствии Cu (I) или Fe (II) и антибактериальные эффекты • ОН более эффективны по сравнению с H ₂ O ₂ , потому что первые не могут быть нейтрализованы никаким ферментом [34]. Следовательно, мед, содержащий большее количество полифенолов и перекиси водорода, например гречишный мед, может производить больше • ОН и, таким образом, быть более эффективным in vivo против S.тиф . Совсем недавно было показано, что стабильность и биоактивность метилглиоксаля можно повысить, сочетая его с циклодекстринами [35]. Другим возможным способом введения меда является внутривенный путь, который может позволить достичь концентрации меда, превышающей МИК, в сыворотке пациента с брюшным тифом.