Прадакса мед препарат: Прадакса инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Pradaxa капс. 150 мг: 10, 30, 60 или 180 шт. (37230)

Содержание

ПРАДАКСА инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | PRADAXA капсулы твердые компании «Boehringer Ingelheim »

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое влияние. В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.

В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.

Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением C

max в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч. Значения Cmax и AUC были пропорциональными дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.

Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял примерно 12–14 ч. Т½ не зависел от дозы. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т

½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Т
½ дабигатрана в зависимости от функции почек
Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Т½, ч (gCV%; интервал)
≥80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥50–<80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥30–<50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая Cmax, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В I фазе специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали повышение значений AUC на 40–60% и Cmax на >25% по сравнению с таковым у пациентов молодого возраста. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда — Пью, класс В) по сравнению с 12 пациентами группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По категории пациентов с массой тела <50 кг имеются ограниченные данные.

Пол. У лиц женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема препарата. Коррекции дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено каких-либо взаимодействий между дабигатрана этексилатом и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).

Прадакса капсулы 75 и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Прадакса капсулы 110 и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или ТИА, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.

Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы препарата Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии
Показатель Начало лечения в день операции 1–4 ч после завершения операции Поддерживающая доза, начиная с 1-го дня после операции Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава По 1 капсуле (по 110 мг) Прадакса 220 мг Прадакса 1 раз в сутки – 2 капсулы по 110 мг 10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28–35 дней
Рекомендуемое снижение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (CrCL) 30–50 мл/мин) По 1 капсуле по 75 мг Прадакса 150 мг Прадакса 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операции по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно применяют верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил — см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов: перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Следует оценивать функцию почек при наличии подозрения на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата Прадакса в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема Прадакса. Лечение препаратом Прадакса нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. табл. 1, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу препарата Прадакса следует снизить как указано в табл. 1 (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Масса тела. Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска (предотвращение инсульта при НФП)

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых

Таблица 3. Рекомендованные дозы при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показатель Рекомендованная доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более фактором риска (предотвращение инсульта при НФП) Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки — после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом
Рекомендованное снижение дозы
Пациенты в возрасте старше 80 лет Суточная доза Прадаксы составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть снижение дозы
Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу Прадаксы 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакодинамика и Фармакокинетика.

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом в отношении перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения при ТГВ и ЛЭ.

Оценка функции почек до и во время применения Прадаксы

У всех пациентов и особенно у лиц пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечную недостаточность часто могут выявлять у пациентов этой возрастной группы.

Перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Следует контролировать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 75 лет

Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Длительность лечения

Таблица 4. Длительность лечения при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показания Длительность лечения
Инсульт при НФП Применение препарата должно быть долговременным
ТГВ и ЛЭ Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы лечения и риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кратковременная терапия (не менее 3 мес) должна основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительная терапия – на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы меньше 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенных отдельных доз.

Прекращение приема Прадаксы. Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости контакта с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Переход от приема препарата Прадакса к парентеральному антикоагулянту. Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса. После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например в/в нефракционированный гепарин (НФГ) — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения препарата Прадакса на прием антагонистов витамина К. Условия перехода на антагонисты витамина К на основании клиренса креатинина:

  • клиренс креатинина ≥50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 3 дня до отмены применения Прадаксы;
  • клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 2 дня до отмены Прадаксы.

Поскольку Прадакса может повышать МНО, то этот показатель будет лучше отображать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента показатель МНО следует оценивать с осторожностью.

Переход с применения антагонистов витамина К на применение препарата Прадакса. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадаксу можно применять, как только МНО составит <2.

Кардиоверсия. Пациенты могут применять Прадаксу при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение инсульта при НФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не требуется прерывать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Особенности подбора дозы для этой категории пациентов — см. табл. 3.

Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика) следует тщательно контролировать клинически (в отношении признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки соотношения потенциальной пользы/риска для каждого пациента (см. табл. 3). Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется сниженная доза (220 мг) дабигатрана — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. табл. 3 и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корригировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).

Пациентам, принимающим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. табл. 3, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае Прадаксу и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика), но рекомендован тщательный клинический контроль пациентов с массой тела <50 кг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Дети. Отсутствует обоснование применения Прадаксы у пациентов педиатрического профиля по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у лиц с НФП, лечение при ТГВ и ЛЭ.

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Активные клинически значимые кровотечения. Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.

Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Искусственный клапан сердца. Требует антикоагулянтной терапии.

резюме профиля безопасности. Безопасность препарата Прадакса оценивали в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения пациентов с ТГВ и ЛЭ и одном активно контролируемом исследовании по предупреждению ТГВ и ЛЭ. В этих четырех исследованиях ІІІ фазы Прадаксу принимали 16 709 пациентов (табл. 5).

Таблица 5. Количество пациентов, принимавших Прадаксу в максимальной дозе в ІІІ фазе исследований
Показатель Количество пациентов, принимавших Прадаксу Максимальная доза, мг/сут
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий 6059

5983

300

220

Лечение при ТГВ и ЛЭ (RE-COVER, RE-COVER II) 2553 300
Предупреждение ТГВ и ЛЭ (RE-MEDY, RE-SONATE) 2114 300

В целом у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших терапию по поводу ТГВ и ЛЭ, и у 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, возникшее приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время получали лечение с целью предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 7–12.

Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут иметь место и, в зависимости от локализации, вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или летальный исход.

В табл. 6 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте. Частота определяется как очень частые (≥1/10), частые (≥1/100–<1/10), нечастые (≥1/1000–<1/100), редкие (≥1/10 000–<1/1000), редкие (<1/10 000), неизвестные (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте
Класс систем органов/

побочная реакция

Частота
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и предотвращение ТГВ/ЛЭ
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Анемия Часто Нечасто
Снижение уровня гемоглобина Нечасто Неизвестно
Тромбоцитопения Нечасто Редко
Снижение гематокрита Редко Неизвестно
Со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность Нечасто Нечасто
Высыпания Нечасто Нечасто
Зуд Нечасто Нечасто
Анафилактические реакции Редко Редко
Ангионевротический отек Редко Редко
Крапивница Редко Редко
Бронхоспазм Неизвестно Неизвестно
Со стороны нервной системы
Внутричерепное кровоизлияние Нечасто Редко
Со стороны сосудистой системы
Гематома Нечасто Нечасто
Кровоизлияние Нечасто Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение Часто Часто
Кровохаркание Нечасто Нечасто
Со стороны пищеварительной системы
Желудочно-кишечное кровотечение Часто Часто
Абдоминальная боль Часто Нечасто
Диарея Часто Нечасто
Диспепсия Часто Часто
Тошнота Часто Нечасто
Ректальное кровотечение Нечасто Часто
Геморроидальное кровотечение Нечасто Нечасто
Желудочно-кишечная язва Нечасто Нечасто
Гастроэзофагит Нечасто Нечасто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Нечасто Нечасто
Рвота Нечасто Нечасто
Дисфагия Нечасто Редко
Со стороны гепатобилиарной системы
Нарушение функции печени/отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени Нечасто Нечасто
Повышение уровня АлАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня АсАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня ферментов печени Редко Нечасто
Гипербилирубинемия Редко Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Кровоизлияние на коже Часто Часто
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Гемартроз Редко Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
Кровотечение из органов мочеполовой системы, включая гематурию Часто Часто
Общие нарушения
Кровоизлияние в месте инъекции Редко Редко
Кровоизлияние в месте введения катетера Редко Редко
Повреждения и осложнения при проведении процедур
Травматическое кровоизлияние Редко Нечасто
Кровоизлияние в месте разреза Редко Редко

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения. Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения из слизистой оболочки (например желудочно-кишечные, мочеполовые) отмечали чаще при более длительном лечении Прадаксой в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у лиц с умеренным нарушением функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясного происхождения, одышка и шок по невыясненным причинам.

Сообщалось об осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН вследствие гипоперфузии, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, применяющего антикоагулянты. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 7. Данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Показатель, n (%) Дабигатрана этексилат Варфарин
110 мг 2 раза в сутки 150 мг 2 раза в сутки
Количество рандомизованных пациентов, n 6015 6076 6022
Массивное кровотечение 347 (2,92) 409 (3,40) 426 (3,61)
внутричерепное кровотечение 27 (0,23) 39 (0,32) 91 (0,77)
желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13) 192 (1,60) 128 (1,09)
летальное кровотечение 26 (0,22) 30 (0,25) 42 (0,36)
Незначительное кровотечение 1566 (13,16) 1787 (14,85) 1931 (16,37)
Любое кровотечение 1759 (14,78) 1997 (16,60) 2169 (18,39)

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например с почечной недостаточностью, по возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 мес после начала терапии Прадаксой.

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).

В табл. 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 8. Данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином

(95% ДИ)

Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 2456 2462  
Массивные кровотечения 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36–0,99)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09–2,74)
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36–1,93)
Кровотечение, опасное для жизни 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19–2,36)
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45–0,71)
Любое кровотечение 374 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59–0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90–1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения оценивали после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, выявленных при применении Прадаксы. Для варфарина включены все случаи кровотечений, кроме наблюдаемых в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В табл. 9 приведены данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 9. Данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 1430 1426
Массивные кровотечения 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25–1,16)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,3%) Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3%) 8 (0,5%) Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 1 (0,1%) 3 (0,2%) Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41–0,72)
Любое кровотечение 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61–0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87–2,20)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

В табл. 10 приведены данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений был значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими Прадаксу.

Таблица 10. Данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Плацебо Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 684 659  
Массивные кровотечения 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Внутричерепное кровотечение 0 0 Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 0 0 Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43–5,07)
Любое кровотечение 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20–2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46–12,27)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

риск кровотечения. Прадаксу следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения или одновременного применения с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Во время лечения Прадаксой может возникнуть кровотечение любой локализации. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении АД необходимо провести поиск источника кровотечения.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

В исследовании применение препарата Прадакса ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск отмечен у лиц пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (табл. 11) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 11. Дополнительные факторы, которые могут повысить риск кровотечения
Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные: умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин).

Сильные ингибиторы Р-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Незначительные: недостаточная масса тела (<50 кг)

Фармакодинамические взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).

Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз

Заболевания/процедуры с риском возникновения кровотечений Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови.

Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов.

Недавняя биопсия или массивная травма.

Бактериальный эндокардит.

Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

Данные по категории пациентов с массой тела <50 кг ограничены (см. Фармакокинетика).

Профилактика и управление рисками кровотечений

Лечение при геморрагических осложнениях — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Оценка соотношения польза/риск. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакотерапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки соотношения польза/риск. Прадаксу следует применять только в случае, когда польза преобладает над риском кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. табл. 11). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадаксы с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у лиц с повреждением почек легкой и умеренной степени тяжести (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тщательное наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечений рекомендуется пациентам, одновременно применяющим НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Отмена Прадаксы. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и установить источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА, Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы. Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные параметры свертывания. Хотя Прадакса в целом не требует мониторинга противосвертывающей системы, однако определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как рТВ, ВСК и АЧТВ, могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. Фармакодинамика). Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В табл. 12 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Фармакодинамика).

Таблица 12. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений
Тест Показания
Инсульт при НФП, ТГВ/ЛЭ
рТВ, нг/мл >200
ВСК (х-кратная ВГН) >3
АЧТВ (х-кратная ВГН) >2
МНО Не следует проводить

Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте. Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают ВГН.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика) может помочь определить нарушения гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

Действие, обратное терапии дабигатраном, ведет к риску развития тромбоза у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения Праксбайнда (идаруцизумаба), если клиническое состояние пациента стабильно и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство по возможности следует проводить не ранее чем через 12 ч от последнего приема дабигатрана. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может повыситься. Требуется оценить соотношение риска кровотечения и экстренности вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. По возможности применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2–4 дня до проведения операции.

Таблица 13. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами
Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый Т½ (ч) Применение препарата Прадакса следует прекратить до планового хирургического вмешательства
Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства Стандартный риск
≥80 ≈13 За 2 сут За 1 сут (24 ч)
≥50–<80 ≈15 За 2–3 сут За 1–2 сут
≥30–<50 ≈18 За 4 сут За 2–3 сут (>48 ч)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и длительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для исключения неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после проведения инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском развития кровотечения или лицам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени >2 ВГН были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата для этой группы пациентов не рекомендуется.

Лицам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp ввиду возможного снижения концентрации дабигатрана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (предотвращение инсульта при НФП: дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) максимальный абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, лица в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и лица с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда выявляли у пациентов, принимающих одновременно АСК с клопидогрелом или только клопидогрел.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокая частота инфаркта миокарда отмечена у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% — в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, частота инфаркта миокарда составила 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% — у получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.

Особые указания по применению. При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: отделить один блистер от другого вдоль перфорированной линии; вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения Прадаксой.

Беременность. Соответствующие данные по применению препарата Прадакса у беременных отсутствуют.

Кормление грудью. Не имеется клинических данных о влиянии дабигатрана на детей на грудном вскармливании. В качестве предосторожности кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (табл. 14) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иначе, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Таблица 14. Взаимодействия транспортера
Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза – соответственно после многократного приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки
Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократного приема дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза – соответственно после однократного приема в дозе 400 мг
Итраконазол, циклоспорин С учетом результатов in vitro возможен эффект, подобный таковому при применении кетоконазола
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус Установлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего воздействия на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовано. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем с сильными ингибиторами Р-gp
Предостережения, которые следует принимать во внимание при одновременном применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наиболее сильное действие дабигатрана отмечали при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC – примерно 2,5 раза).

Выраженность эффекта постепенно уменьшалась при приеме верапамила замедленного высвобождения (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или многократном введении доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC – примерно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч

Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились примерно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. С учетом длительного T½ амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после отмены амиодарона (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с хинидином или без него. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Кларитромицин При одновременном применении здоровыми добровольцами кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом наблюдали повышение значений AUC примерно в 1,19 раза и Cmax – примерно в 1,15 раза
Тикагрелор При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократного введения тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) воздействие дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.

Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесном состоянии) повышает значения AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Если максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора принимали через 2 ч после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии), повышение значений AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижалось до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе.

Сочетанное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата повышает значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана

Посаконазол Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но клинические исследования не проводились. При сочетанном применении Прадаксы с посаконазолом следует проявлять осторожность
Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения
Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее повышение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Исследования не проводились, поэтому их одновременное применение с Прадаксой не рекомендуется
Р-gp субстрат
Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось каких-либо изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и варфарином повышает частоту значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 15. Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов
НПВП Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином риск кровотечения повышается примерно на 50%
Клопидогрел В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не привело к увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и ингибирующее влияние дабигатрана на агрегацию тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии.

При дозе 300 или 600 мг клопидогрела значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на примерно 30–40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

АСК Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 и 325 мг АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18 и 24% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
НМГ Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокую активность анти-FXa/FIIa отмечали после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с применением только дабигатрана этексилата. Это происходит вследствие предшествующего применения эноксапарина и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана
Таблица 16. Другие взаимодействия
СИОЗС, СИОЗН
СИОЗС, СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышали риск развития кровотечения во время исследования во всех группах лечения
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол При одновременном применении Прадаксы и пантопразола отмечали снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ИПП одновременно применяли с Прадаксой в клинических исследованиях. Сочетанное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса
Ранитидин Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически значимого влияния на объем всасывания дабигатрана

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450 in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

дозы Прадаксы, превышающие рекомендуемые, повышают риск развития кровотечения.

В случае подозрения на передозировку определить риск кровотечения может тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность прогнозировать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также в качестве дополнительной меры можно начать проведение диализа.

Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Ввиду низкого связывания с белками плазмы крови, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. Фармакокинетика).

Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, применяют специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического влияния Прадаксы.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. После применения предложенных концентратов коагуляционных факторов результаты коагуляционных тестов могут быть недостоверными, следует проявлять осторожность при их оценке. Также требуется соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

В случае значительного кровотечения может быть проведена консультация специалиста по коагуляции (при наличии такого специалиста).

в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 01.10.2021 г.

ПРАДАКСА инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | PRADAXA капсулы твердые компании «Boehringer Ingelheim »

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое влияние. В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.

В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.

Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением Cmax в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч. Значения Cmax и AUC были пропорциональными дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.

Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял примерно 12–14 ч. Т½ не зависел от дозы. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Т
½ дабигатрана в зависимости от функции почек
Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Т½, ч (gCV%; интервал)
≥80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥50–<80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥30–<50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая Cmax, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В I фазе специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали повышение значений AUC на 40–60% и Cmax на >25% по сравнению с таковым у пациентов молодого возраста. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда — Пью, класс В) по сравнению с 12 пациентами группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По категории пациентов с массой тела <50 кг имеются ограниченные данные.

Пол. У лиц женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема препарата. Коррекции дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено каких-либо взаимодействий между дабигатрана этексилатом и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).

Прадакса капсулы 75 и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Прадакса капсулы 110 и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или ТИА, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.

Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы препарата Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии
Показатель Начало лечения в день операции 1–4 ч после завершения операции Поддерживающая доза, начиная с 1-го дня после операции Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава По 1 капсуле (по 110 мг) Прадакса 220 мг Прадакса 1 раз в сутки – 2 капсулы по 110 мг 10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28–35 дней
Рекомендуемое снижение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (CrCL) 30–50 мл/мин) По 1 капсуле по 75 мг Прадакса 150 мг Прадакса 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операции по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно применяют верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил — см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов: перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Следует оценивать функцию почек при наличии подозрения на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата Прадакса в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема Прадакса. Лечение препаратом Прадакса нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. табл. 1, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу препарата Прадакса следует снизить как указано в табл. 1 (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Масса тела. Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска (предотвращение инсульта при НФП)

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых

Таблица 3. Рекомендованные дозы при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показатель Рекомендованная доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более фактором риска (предотвращение инсульта при НФП) Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки — после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом
Рекомендованное снижение дозы
Пациенты в возрасте старше 80 лет Суточная доза Прадаксы составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть снижение дозы
Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу Прадаксы 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакодинамика и Фармакокинетика.

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом в отношении перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения при ТГВ и ЛЭ.

Оценка функции почек до и во время применения Прадаксы

У всех пациентов и особенно у лиц пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечную недостаточность часто могут выявлять у пациентов этой возрастной группы.

Перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Следует контролировать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 75 лет

Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Длительность лечения

Таблица 4. Длительность лечения при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показания Длительность лечения
Инсульт при НФП Применение препарата должно быть долговременным
ТГВ и ЛЭ Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы лечения и риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кратковременная терапия (не менее 3 мес) должна основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительная терапия – на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы меньше 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенных отдельных доз.

Прекращение приема Прадаксы. Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости контакта с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Переход от приема препарата Прадакса к парентеральному антикоагулянту. Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса. После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например в/в нефракционированный гепарин (НФГ) — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения препарата Прадакса на прием антагонистов витамина К. Условия перехода на антагонисты витамина К на основании клиренса креатинина:

  • клиренс креатинина ≥50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 3 дня до отмены применения Прадаксы;
  • клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 2 дня до отмены Прадаксы.

Поскольку Прадакса может повышать МНО, то этот показатель будет лучше отображать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента показатель МНО следует оценивать с осторожностью.

Переход с применения антагонистов витамина К на применение препарата Прадакса. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадаксу можно применять, как только МНО составит <2.

Кардиоверсия. Пациенты могут применять Прадаксу при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение инсульта при НФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не требуется прерывать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Особенности подбора дозы для этой категории пациентов — см. табл. 3.

Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика) следует тщательно контролировать клинически (в отношении признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки соотношения потенциальной пользы/риска для каждого пациента (см. табл. 3). Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется сниженная доза (220 мг) дабигатрана — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. табл. 3 и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корригировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).

Пациентам, принимающим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. табл. 3, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае Прадаксу и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика), но рекомендован тщательный клинический контроль пациентов с массой тела <50 кг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Дети. Отсутствует обоснование применения Прадаксы у пациентов педиатрического профиля по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у лиц с НФП, лечение при ТГВ и ЛЭ.

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Активные клинически значимые кровотечения. Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.

Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Искусственный клапан сердца. Требует антикоагулянтной терапии.

резюме профиля безопасности. Безопасность препарата Прадакса оценивали в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения пациентов с ТГВ и ЛЭ и одном активно контролируемом исследовании по предупреждению ТГВ и ЛЭ. В этих четырех исследованиях ІІІ фазы Прадаксу принимали 16 709 пациентов (табл. 5).

Таблица 5. Количество пациентов, принимавших Прадаксу в максимальной дозе в ІІІ фазе исследований
Показатель Количество пациентов, принимавших Прадаксу Максимальная доза, мг/сут
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий 6059

5983

300

220

Лечение при ТГВ и ЛЭ (RE-COVER, RE-COVER II) 2553 300
Предупреждение ТГВ и ЛЭ (RE-MEDY, RE-SONATE) 2114 300

В целом у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших терапию по поводу ТГВ и ЛЭ, и у 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, возникшее приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время получали лечение с целью предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 7–12.

Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут иметь место и, в зависимости от локализации, вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или летальный исход.

В табл. 6 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте. Частота определяется как очень частые (≥1/10), частые (≥1/100–<1/10), нечастые (≥1/1000–<1/100), редкие (≥1/10 000–<1/1000), редкие (<1/10 000), неизвестные (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте
Класс систем органов/

побочная реакция

Частота
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и предотвращение ТГВ/ЛЭ
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Анемия Часто Нечасто
Снижение уровня гемоглобина Нечасто Неизвестно
Тромбоцитопения Нечасто Редко
Снижение гематокрита Редко Неизвестно
Со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность Нечасто Нечасто
Высыпания Нечасто Нечасто
Зуд Нечасто Нечасто
Анафилактические реакции Редко Редко
Ангионевротический отек Редко Редко
Крапивница Редко Редко
Бронхоспазм Неизвестно Неизвестно
Со стороны нервной системы
Внутричерепное кровоизлияние Нечасто Редко
Со стороны сосудистой системы
Гематома Нечасто Нечасто
Кровоизлияние Нечасто Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение Часто Часто
Кровохаркание Нечасто Нечасто
Со стороны пищеварительной системы
Желудочно-кишечное кровотечение Часто Часто
Абдоминальная боль Часто Нечасто
Диарея Часто Нечасто
Диспепсия Часто Часто
Тошнота Часто Нечасто
Ректальное кровотечение Нечасто Часто
Геморроидальное кровотечение Нечасто Нечасто
Желудочно-кишечная язва Нечасто Нечасто
Гастроэзофагит Нечасто Нечасто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Нечасто Нечасто
Рвота Нечасто Нечасто
Дисфагия Нечасто Редко
Со стороны гепатобилиарной системы
Нарушение функции печени/отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени Нечасто Нечасто
Повышение уровня АлАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня АсАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня ферментов печени Редко Нечасто
Гипербилирубинемия Редко Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Кровоизлияние на коже Часто Часто
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Гемартроз Редко Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
Кровотечение из органов мочеполовой системы, включая гематурию Часто Часто
Общие нарушения
Кровоизлияние в месте инъекции Редко Редко
Кровоизлияние в месте введения катетера Редко Редко
Повреждения и осложнения при проведении процедур
Травматическое кровоизлияние Редко Нечасто
Кровоизлияние в месте разреза Редко Редко

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения. Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения из слизистой оболочки (например желудочно-кишечные, мочеполовые) отмечали чаще при более длительном лечении Прадаксой в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у лиц с умеренным нарушением функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясного происхождения, одышка и шок по невыясненным причинам.

Сообщалось об осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН вследствие гипоперфузии, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, применяющего антикоагулянты. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 7. Данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Показатель, n (%) Дабигатрана этексилат Варфарин
110 мг 2 раза в сутки 150 мг 2 раза в сутки
Количество рандомизованных пациентов, n 6015 6076 6022
Массивное кровотечение 347 (2,92) 409 (3,40) 426 (3,61)
внутричерепное кровотечение 27 (0,23) 39 (0,32) 91 (0,77)
желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13) 192 (1,60) 128 (1,09)
летальное кровотечение 26 (0,22) 30 (0,25) 42 (0,36)
Незначительное кровотечение 1566 (13,16) 1787 (14,85) 1931 (16,37)
Любое кровотечение 1759 (14,78) 1997 (16,60) 2169 (18,39)

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например с почечной недостаточностью, по возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 мес после начала терапии Прадаксой.

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).

В табл. 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 8. Данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином

(95% ДИ)

Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 2456 2462  
Массивные кровотечения 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36–0,99)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09–2,74)
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36–1,93)
Кровотечение, опасное для жизни 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19–2,36)
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45–0,71)
Любое кровотечение 374 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59–0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90–1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения оценивали после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, выявленных при применении Прадаксы. Для варфарина включены все случаи кровотечений, кроме наблюдаемых в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В табл. 9 приведены данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 9. Данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 1430 1426
Массивные кровотечения 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25–1,16)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,3%) Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3%) 8 (0,5%) Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 1 (0,1%) 3 (0,2%) Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41–0,72)
Любое кровотечение 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61–0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87–2,20)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

В табл. 10 приведены данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений был значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими Прадаксу.

Таблица 10. Данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Плацебо Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 684 659  
Массивные кровотечения 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Внутричерепное кровотечение 0 0 Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 0 0 Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43–5,07)
Любое кровотечение 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20–2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46–12,27)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

риск кровотечения. Прадаксу следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения или одновременного применения с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Во время лечения Прадаксой может возникнуть кровотечение любой локализации. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении АД необходимо провести поиск источника кровотечения.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

В исследовании применение препарата Прадакса ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск отмечен у лиц пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (табл. 11) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 11. Дополнительные факторы, которые могут повысить риск кровотечения
Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные: умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин).

Сильные ингибиторы Р-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Незначительные: недостаточная масса тела (<50 кг)

Фармакодинамические взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).

Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз

Заболевания/процедуры с риском возникновения кровотечений Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови.

Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов.

Недавняя биопсия или массивная травма.

Бактериальный эндокардит.

Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

Данные по категории пациентов с массой тела <50 кг ограничены (см. Фармакокинетика).

Профилактика и управление рисками кровотечений

Лечение при геморрагических осложнениях — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Оценка соотношения польза/риск. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакотерапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки соотношения польза/риск. Прадаксу следует применять только в случае, когда польза преобладает над риском кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. табл. 11). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадаксы с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у лиц с повреждением почек легкой и умеренной степени тяжести (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тщательное наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечений рекомендуется пациентам, одновременно применяющим НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Отмена Прадаксы. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и установить источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА, Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы. Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные параметры свертывания. Хотя Прадакса в целом не требует мониторинга противосвертывающей системы, однако определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как рТВ, ВСК и АЧТВ, могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. Фармакодинамика). Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В табл. 12 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Фармакодинамика).

Таблица 12. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений
Тест Показания
Инсульт при НФП, ТГВ/ЛЭ
рТВ, нг/мл >200
ВСК (х-кратная ВГН) >3
АЧТВ (х-кратная ВГН) >2
МНО Не следует проводить

Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте. Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают ВГН.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика) может помочь определить нарушения гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

Действие, обратное терапии дабигатраном, ведет к риску развития тромбоза у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения Праксбайнда (идаруцизумаба), если клиническое состояние пациента стабильно и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство по возможности следует проводить не ранее чем через 12 ч от последнего приема дабигатрана. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может повыситься. Требуется оценить соотношение риска кровотечения и экстренности вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. По возможности применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2–4 дня до проведения операции.

Таблица 13. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами
Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый Т½ (ч) Применение препарата Прадакса следует прекратить до планового хирургического вмешательства
Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства Стандартный риск
≥80 ≈13 За 2 сут За 1 сут (24 ч)
≥50–<80 ≈15 За 2–3 сут За 1–2 сут
≥30–<50 ≈18 За 4 сут За 2–3 сут (>48 ч)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и длительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для исключения неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после проведения инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском развития кровотечения или лицам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени >2 ВГН были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата для этой группы пациентов не рекомендуется.

Лицам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp ввиду возможного снижения концентрации дабигатрана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (предотвращение инсульта при НФП: дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) максимальный абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, лица в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и лица с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда выявляли у пациентов, принимающих одновременно АСК с клопидогрелом или только клопидогрел.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокая частота инфаркта миокарда отмечена у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% — в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, частота инфаркта миокарда составила 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% — у получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.

Особые указания по применению. При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: отделить один блистер от другого вдоль перфорированной линии; вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения Прадаксой.

Беременность. Соответствующие данные по применению препарата Прадакса у беременных отсутствуют.

Кормление грудью. Не имеется клинических данных о влиянии дабигатрана на детей на грудном вскармливании. В качестве предосторожности кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (табл. 14) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иначе, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Таблица 14. Взаимодействия транспортера
Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза – соответственно после многократного приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки
Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократного приема дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза – соответственно после однократного приема в дозе 400 мг
Итраконазол, циклоспорин С учетом результатов in vitro возможен эффект, подобный таковому при применении кетоконазола
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус Установлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего воздействия на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовано. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем с сильными ингибиторами Р-gp
Предостережения, которые следует принимать во внимание при одновременном применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наиболее сильное действие дабигатрана отмечали при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC – примерно 2,5 раза).

Выраженность эффекта постепенно уменьшалась при приеме верапамила замедленного высвобождения (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или многократном введении доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC – примерно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч

Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились примерно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. С учетом длительного T½ амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после отмены амиодарона (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с хинидином или без него. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Кларитромицин При одновременном применении здоровыми добровольцами кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом наблюдали повышение значений AUC примерно в 1,19 раза и Cmax – примерно в 1,15 раза
Тикагрелор При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократного введения тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) воздействие дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.

Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесном состоянии) повышает значения AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Если максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора принимали через 2 ч после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии), повышение значений AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижалось до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе.

Сочетанное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата повышает значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана

Посаконазол Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но клинические исследования не проводились. При сочетанном применении Прадаксы с посаконазолом следует проявлять осторожность
Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения
Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее повышение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Исследования не проводились, поэтому их одновременное применение с Прадаксой не рекомендуется
Р-gp субстрат
Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось каких-либо изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и варфарином повышает частоту значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 15. Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов
НПВП Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином риск кровотечения повышается примерно на 50%
Клопидогрел В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не привело к увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и ингибирующее влияние дабигатрана на агрегацию тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии.

При дозе 300 или 600 мг клопидогрела значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на примерно 30–40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

АСК Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 и 325 мг АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18 и 24% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
НМГ Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокую активность анти-FXa/FIIa отмечали после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с применением только дабигатрана этексилата. Это происходит вследствие предшествующего применения эноксапарина и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана
Таблица 16. Другие взаимодействия
СИОЗС, СИОЗН
СИОЗС, СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышали риск развития кровотечения во время исследования во всех группах лечения
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол При одновременном применении Прадаксы и пантопразола отмечали снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ИПП одновременно применяли с Прадаксой в клинических исследованиях. Сочетанное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса
Ранитидин Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически значимого влияния на объем всасывания дабигатрана

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450 in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

дозы Прадаксы, превышающие рекомендуемые, повышают риск развития кровотечения.

В случае подозрения на передозировку определить риск кровотечения может тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность прогнозировать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также в качестве дополнительной меры можно начать проведение диализа.

Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Ввиду низкого связывания с белками плазмы крови, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. Фармакокинетика).

Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, применяют специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического влияния Прадаксы.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. После применения предложенных концентратов коагуляционных факторов результаты коагуляционных тестов могут быть недостоверными, следует проявлять осторожность при их оценке. Также требуется соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

В случае значительного кровотечения может быть проведена консультация специалиста по коагуляции (при наличии такого специалиста).

в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 01.10.2021 г.

ПРАДАКСА инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | PRADAXA капсулы твердые компании «Boehringer Ingelheim »

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое влияние. В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.

В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.

Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением Cmax в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч. Значения Cmax и AUC были пропорциональными дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.

Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял примерно 12–14 ч. Т½ не зависел от дозы. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Т
½ дабигатрана в зависимости от функции почек
Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Т½, ч (gCV%; интервал)
≥80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥50–<80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥30–<50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая Cmax, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В I фазе специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали повышение значений AUC на 40–60% и Cmax на >25% по сравнению с таковым у пациентов молодого возраста. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда — Пью, класс В) по сравнению с 12 пациентами группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По категории пациентов с массой тела <50 кг имеются ограниченные данные.

Пол. У лиц женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема препарата. Коррекции дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено каких-либо взаимодействий между дабигатрана этексилатом и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).

Прадакса капсулы 75 и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Прадакса капсулы 110 и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или ТИА, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.

Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы препарата Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии
Показатель Начало лечения в день операции 1–4 ч после завершения операции Поддерживающая доза, начиная с 1-го дня после операции Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава По 1 капсуле (по 110 мг) Прадакса 220 мг Прадакса 1 раз в сутки – 2 капсулы по 110 мг 10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28–35 дней
Рекомендуемое снижение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (CrCL) 30–50 мл/мин) По 1 капсуле по 75 мг Прадакса 150 мг Прадакса 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операции по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно применяют верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил — см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов: перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Следует оценивать функцию почек при наличии подозрения на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата Прадакса в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема Прадакса. Лечение препаратом Прадакса нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. табл. 1, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу препарата Прадакса следует снизить как указано в табл. 1 (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Масса тела. Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска (предотвращение инсульта при НФП)

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых

Таблица 3. Рекомендованные дозы при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показатель Рекомендованная доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более фактором риска (предотвращение инсульта при НФП) Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки — после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом
Рекомендованное снижение дозы
Пациенты в возрасте старше 80 лет Суточная доза Прадаксы составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть снижение дозы
Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу Прадаксы 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакодинамика и Фармакокинетика.

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом в отношении перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения при ТГВ и ЛЭ.

Оценка функции почек до и во время применения Прадаксы

У всех пациентов и особенно у лиц пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечную недостаточность часто могут выявлять у пациентов этой возрастной группы.

Перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Следует контролировать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 75 лет

Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Длительность лечения

Таблица 4. Длительность лечения при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показания Длительность лечения
Инсульт при НФП Применение препарата должно быть долговременным
ТГВ и ЛЭ Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы лечения и риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кратковременная терапия (не менее 3 мес) должна основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительная терапия – на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы меньше 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенных отдельных доз.

Прекращение приема Прадаксы. Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости контакта с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Переход от приема препарата Прадакса к парентеральному антикоагулянту. Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса. После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например в/в нефракционированный гепарин (НФГ) — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения препарата Прадакса на прием антагонистов витамина К. Условия перехода на антагонисты витамина К на основании клиренса креатинина:

  • клиренс креатинина ≥50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 3 дня до отмены применения Прадаксы;
  • клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 2 дня до отмены Прадаксы.

Поскольку Прадакса может повышать МНО, то этот показатель будет лучше отображать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента показатель МНО следует оценивать с осторожностью.

Переход с применения антагонистов витамина К на применение препарата Прадакса. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадаксу можно применять, как только МНО составит <2.

Кардиоверсия. Пациенты могут применять Прадаксу при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение инсульта при НФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не требуется прерывать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Особенности подбора дозы для этой категории пациентов — см. табл. 3.

Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика) следует тщательно контролировать клинически (в отношении признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки соотношения потенциальной пользы/риска для каждого пациента (см. табл. 3). Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется сниженная доза (220 мг) дабигатрана — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. табл. 3 и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корригировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).

Пациентам, принимающим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. табл. 3, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае Прадаксу и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика), но рекомендован тщательный клинический контроль пациентов с массой тела <50 кг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Дети. Отсутствует обоснование применения Прадаксы у пациентов педиатрического профиля по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у лиц с НФП, лечение при ТГВ и ЛЭ.

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Активные клинически значимые кровотечения. Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.

Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Искусственный клапан сердца. Требует антикоагулянтной терапии.

резюме профиля безопасности. Безопасность препарата Прадакса оценивали в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения пациентов с ТГВ и ЛЭ и одном активно контролируемом исследовании по предупреждению ТГВ и ЛЭ. В этих четырех исследованиях ІІІ фазы Прадаксу принимали 16 709 пациентов (табл. 5).

Таблица 5. Количество пациентов, принимавших Прадаксу в максимальной дозе в ІІІ фазе исследований
Показатель Количество пациентов, принимавших Прадаксу Максимальная доза, мг/сут
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий 6059

5983

300

220

Лечение при ТГВ и ЛЭ (RE-COVER, RE-COVER II) 2553 300
Предупреждение ТГВ и ЛЭ (RE-MEDY, RE-SONATE) 2114 300

В целом у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших терапию по поводу ТГВ и ЛЭ, и у 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, возникшее приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время получали лечение с целью предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 7–12.

Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут иметь место и, в зависимости от локализации, вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или летальный исход.

В табл. 6 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте. Частота определяется как очень частые (≥1/10), частые (≥1/100–<1/10), нечастые (≥1/1000–<1/100), редкие (≥1/10 000–<1/1000), редкие (<1/10 000), неизвестные (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте
Класс систем органов/

побочная реакция

Частота
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и предотвращение ТГВ/ЛЭ
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Анемия Часто Нечасто
Снижение уровня гемоглобина Нечасто Неизвестно
Тромбоцитопения Нечасто Редко
Снижение гематокрита Редко Неизвестно
Со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность Нечасто Нечасто
Высыпания Нечасто Нечасто
Зуд Нечасто Нечасто
Анафилактические реакции Редко Редко
Ангионевротический отек Редко Редко
Крапивница Редко Редко
Бронхоспазм Неизвестно Неизвестно
Со стороны нервной системы
Внутричерепное кровоизлияние Нечасто Редко
Со стороны сосудистой системы
Гематома Нечасто Нечасто
Кровоизлияние Нечасто Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение Часто Часто
Кровохаркание Нечасто Нечасто
Со стороны пищеварительной системы
Желудочно-кишечное кровотечение Часто Часто
Абдоминальная боль Часто Нечасто
Диарея Часто Нечасто
Диспепсия Часто Часто
Тошнота Часто Нечасто
Ректальное кровотечение Нечасто Часто
Геморроидальное кровотечение Нечасто Нечасто
Желудочно-кишечная язва Нечасто Нечасто
Гастроэзофагит Нечасто Нечасто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Нечасто Нечасто
Рвота Нечасто Нечасто
Дисфагия Нечасто Редко
Со стороны гепатобилиарной системы
Нарушение функции печени/отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени Нечасто Нечасто
Повышение уровня АлАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня АсАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня ферментов печени Редко Нечасто
Гипербилирубинемия Редко Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Кровоизлияние на коже Часто Часто
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Гемартроз Редко Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
Кровотечение из органов мочеполовой системы, включая гематурию Часто Часто
Общие нарушения
Кровоизлияние в месте инъекции Редко Редко
Кровоизлияние в месте введения катетера Редко Редко
Повреждения и осложнения при проведении процедур
Травматическое кровоизлияние Редко Нечасто
Кровоизлияние в месте разреза Редко Редко

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения. Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения из слизистой оболочки (например желудочно-кишечные, мочеполовые) отмечали чаще при более длительном лечении Прадаксой в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у лиц с умеренным нарушением функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясного происхождения, одышка и шок по невыясненным причинам.

Сообщалось об осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН вследствие гипоперфузии, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, применяющего антикоагулянты. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 7. Данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Показатель, n (%) Дабигатрана этексилат Варфарин
110 мг 2 раза в сутки 150 мг 2 раза в сутки
Количество рандомизованных пациентов, n 6015 6076 6022
Массивное кровотечение 347 (2,92) 409 (3,40) 426 (3,61)
внутричерепное кровотечение 27 (0,23) 39 (0,32) 91 (0,77)
желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13) 192 (1,60) 128 (1,09)
летальное кровотечение 26 (0,22) 30 (0,25) 42 (0,36)
Незначительное кровотечение 1566 (13,16) 1787 (14,85) 1931 (16,37)
Любое кровотечение 1759 (14,78) 1997 (16,60) 2169 (18,39)

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например с почечной недостаточностью, по возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 мес после начала терапии Прадаксой.

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).

В табл. 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 8. Данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином

(95% ДИ)

Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 2456 2462  
Массивные кровотечения 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36–0,99)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09–2,74)
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36–1,93)
Кровотечение, опасное для жизни 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19–2,36)
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45–0,71)
Любое кровотечение 374 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59–0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90–1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения оценивали после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, выявленных при применении Прадаксы. Для варфарина включены все случаи кровотечений, кроме наблюдаемых в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В табл. 9 приведены данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 9. Данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 1430 1426
Массивные кровотечения 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25–1,16)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,3%) Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3%) 8 (0,5%) Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 1 (0,1%) 3 (0,2%) Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41–0,72)
Любое кровотечение 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61–0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87–2,20)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

В табл. 10 приведены данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений был значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими Прадаксу.

Таблица 10. Данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Плацебо Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 684 659  
Массивные кровотечения 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Внутричерепное кровотечение 0 0 Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 0 0 Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43–5,07)
Любое кровотечение 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20–2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46–12,27)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

риск кровотечения. Прадаксу следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения или одновременного применения с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Во время лечения Прадаксой может возникнуть кровотечение любой локализации. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении АД необходимо провести поиск источника кровотечения.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

В исследовании применение препарата Прадакса ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск отмечен у лиц пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (табл. 11) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 11. Дополнительные факторы, которые могут повысить риск кровотечения
Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные: умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин).

Сильные ингибиторы Р-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Незначительные: недостаточная масса тела (<50 кг)

Фармакодинамические взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).

Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз

Заболевания/процедуры с риском возникновения кровотечений Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови.

Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов.

Недавняя биопсия или массивная травма.

Бактериальный эндокардит.

Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

Данные по категории пациентов с массой тела <50 кг ограничены (см. Фармакокинетика).

Профилактика и управление рисками кровотечений

Лечение при геморрагических осложнениях — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Оценка соотношения польза/риск. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакотерапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки соотношения польза/риск. Прадаксу следует применять только в случае, когда польза преобладает над риском кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. табл. 11). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадаксы с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у лиц с повреждением почек легкой и умеренной степени тяжести (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тщательное наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечений рекомендуется пациентам, одновременно применяющим НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Отмена Прадаксы. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и установить источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА, Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы. Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные параметры свертывания. Хотя Прадакса в целом не требует мониторинга противосвертывающей системы, однако определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как рТВ, ВСК и АЧТВ, могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. Фармакодинамика). Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В табл. 12 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Фармакодинамика).

Таблица 12. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений
Тест Показания
Инсульт при НФП, ТГВ/ЛЭ
рТВ, нг/мл >200
ВСК (х-кратная ВГН) >3
АЧТВ (х-кратная ВГН) >2
МНО Не следует проводить

Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте. Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают ВГН.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика) может помочь определить нарушения гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

Действие, обратное терапии дабигатраном, ведет к риску развития тромбоза у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения Праксбайнда (идаруцизумаба), если клиническое состояние пациента стабильно и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство по возможности следует проводить не ранее чем через 12 ч от последнего приема дабигатрана. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может повыситься. Требуется оценить соотношение риска кровотечения и экстренности вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. По возможности применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2–4 дня до проведения операции.

Таблица 13. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами
Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый Т½ (ч) Применение препарата Прадакса следует прекратить до планового хирургического вмешательства
Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства Стандартный риск
≥80 ≈13 За 2 сут За 1 сут (24 ч)
≥50–<80 ≈15 За 2–3 сут За 1–2 сут
≥30–<50 ≈18 За 4 сут За 2–3 сут (>48 ч)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и длительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для исключения неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после проведения инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском развития кровотечения или лицам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени >2 ВГН были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата для этой группы пациентов не рекомендуется.

Лицам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp ввиду возможного снижения концентрации дабигатрана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (предотвращение инсульта при НФП: дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) максимальный абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, лица в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и лица с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда выявляли у пациентов, принимающих одновременно АСК с клопидогрелом или только клопидогрел.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокая частота инфаркта миокарда отмечена у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% — в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, частота инфаркта миокарда составила 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% — у получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.

Особые указания по применению. При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: отделить один блистер от другого вдоль перфорированной линии; вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения Прадаксой.

Беременность. Соответствующие данные по применению препарата Прадакса у беременных отсутствуют.

Кормление грудью. Не имеется клинических данных о влиянии дабигатрана на детей на грудном вскармливании. В качестве предосторожности кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (табл. 14) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иначе, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Таблица 14. Взаимодействия транспортера
Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза – соответственно после многократного приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки
Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократного приема дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза – соответственно после однократного приема в дозе 400 мг
Итраконазол, циклоспорин С учетом результатов in vitro возможен эффект, подобный таковому при применении кетоконазола
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус Установлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего воздействия на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовано. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем с сильными ингибиторами Р-gp
Предостережения, которые следует принимать во внимание при одновременном применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наиболее сильное действие дабигатрана отмечали при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC – примерно 2,5 раза).

Выраженность эффекта постепенно уменьшалась при приеме верапамила замедленного высвобождения (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или многократном введении доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC – примерно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч

Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились примерно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. С учетом длительного T½ амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после отмены амиодарона (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с хинидином или без него. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Кларитромицин При одновременном применении здоровыми добровольцами кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом наблюдали повышение значений AUC примерно в 1,19 раза и Cmax – примерно в 1,15 раза
Тикагрелор При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократного введения тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) воздействие дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.

Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесном состоянии) повышает значения AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Если максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора принимали через 2 ч после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии), повышение значений AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижалось до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе.

Сочетанное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата повышает значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана

Посаконазол Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но клинические исследования не проводились. При сочетанном применении Прадаксы с посаконазолом следует проявлять осторожность
Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения
Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее повышение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Исследования не проводились, поэтому их одновременное применение с Прадаксой не рекомендуется
Р-gp субстрат
Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось каких-либо изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и варфарином повышает частоту значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 15. Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов
НПВП Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином риск кровотечения повышается примерно на 50%
Клопидогрел В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не привело к увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и ингибирующее влияние дабигатрана на агрегацию тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии.

При дозе 300 или 600 мг клопидогрела значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на примерно 30–40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

АСК Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 и 325 мг АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18 и 24% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
НМГ Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокую активность анти-FXa/FIIa отмечали после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с применением только дабигатрана этексилата. Это происходит вследствие предшествующего применения эноксапарина и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана
Таблица 16. Другие взаимодействия
СИОЗС, СИОЗН
СИОЗС, СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышали риск развития кровотечения во время исследования во всех группах лечения
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол При одновременном применении Прадаксы и пантопразола отмечали снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ИПП одновременно применяли с Прадаксой в клинических исследованиях. Сочетанное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса
Ранитидин Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически значимого влияния на объем всасывания дабигатрана

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450 in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

дозы Прадаксы, превышающие рекомендуемые, повышают риск развития кровотечения.

В случае подозрения на передозировку определить риск кровотечения может тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность прогнозировать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также в качестве дополнительной меры можно начать проведение диализа.

Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Ввиду низкого связывания с белками плазмы крови, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. Фармакокинетика).

Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, применяют специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического влияния Прадаксы.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. После применения предложенных концентратов коагуляционных факторов результаты коагуляционных тестов могут быть недостоверными, следует проявлять осторожность при их оценке. Также требуется соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

В случае значительного кровотечения может быть проведена консультация специалиста по коагуляции (при наличии такого специалиста).

в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 01.10.2021 г.

ПРАДАКСА инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | PRADAXA капсулы твердые компании «Boehringer Ingelheim »

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое влияние. В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.

В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.

Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением Cmax в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч. Значения Cmax и AUC были пропорциональными дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.

Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял примерно 12–14 ч. Т½ не зависел от дозы. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Т
½ дабигатрана в зависимости от функции почек
Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Т½, ч (gCV%; интервал)
≥80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥50–<80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥30–<50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая Cmax, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В I фазе специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали повышение значений AUC на 40–60% и Cmax на >25% по сравнению с таковым у пациентов молодого возраста. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда — Пью, класс В) по сравнению с 12 пациентами группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По категории пациентов с массой тела <50 кг имеются ограниченные данные.

Пол. У лиц женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема препарата. Коррекции дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено каких-либо взаимодействий между дабигатрана этексилатом и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).

Прадакса капсулы 75 и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Прадакса капсулы 110 и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или ТИА, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.

Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы препарата Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии
Показатель Начало лечения в день операции 1–4 ч после завершения операции Поддерживающая доза, начиная с 1-го дня после операции Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава По 1 капсуле (по 110 мг) Прадакса 220 мг Прадакса 1 раз в сутки – 2 капсулы по 110 мг 10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28–35 дней
Рекомендуемое снижение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (CrCL) 30–50 мл/мин) По 1 капсуле по 75 мг Прадакса 150 мг Прадакса 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операции по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно применяют верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил — см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов: перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Следует оценивать функцию почек при наличии подозрения на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата Прадакса в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема Прадакса. Лечение препаратом Прадакса нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. табл. 1, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу препарата Прадакса следует снизить как указано в табл. 1 (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Масса тела. Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска (предотвращение инсульта при НФП)

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых

Таблица 3. Рекомендованные дозы при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показатель Рекомендованная доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более фактором риска (предотвращение инсульта при НФП) Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки — после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом
Рекомендованное снижение дозы
Пациенты в возрасте старше 80 лет Суточная доза Прадаксы составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть снижение дозы
Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу Прадаксы 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакодинамика и Фармакокинетика.

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом в отношении перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения при ТГВ и ЛЭ.

Оценка функции почек до и во время применения Прадаксы

У всех пациентов и особенно у лиц пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечную недостаточность часто могут выявлять у пациентов этой возрастной группы.

Перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Следует контролировать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 75 лет

Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Длительность лечения

Таблица 4. Длительность лечения при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показания Длительность лечения
Инсульт при НФП Применение препарата должно быть долговременным
ТГВ и ЛЭ Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы лечения и риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кратковременная терапия (не менее 3 мес) должна основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительная терапия – на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы меньше 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенных отдельных доз.

Прекращение приема Прадаксы. Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости контакта с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Переход от приема препарата Прадакса к парентеральному антикоагулянту. Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса. После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например в/в нефракционированный гепарин (НФГ) — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения препарата Прадакса на прием антагонистов витамина К. Условия перехода на антагонисты витамина К на основании клиренса креатинина:

  • клиренс креатинина ≥50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 3 дня до отмены применения Прадаксы;
  • клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 2 дня до отмены Прадаксы.

Поскольку Прадакса может повышать МНО, то этот показатель будет лучше отображать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента показатель МНО следует оценивать с осторожностью.

Переход с применения антагонистов витамина К на применение препарата Прадакса. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадаксу можно применять, как только МНО составит <2.

Кардиоверсия. Пациенты могут применять Прадаксу при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение инсульта при НФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не требуется прерывать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Особенности подбора дозы для этой категории пациентов — см. табл. 3.

Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика) следует тщательно контролировать клинически (в отношении признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки соотношения потенциальной пользы/риска для каждого пациента (см. табл. 3). Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется сниженная доза (220 мг) дабигатрана — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. табл. 3 и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корригировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).

Пациентам, принимающим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. табл. 3, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае Прадаксу и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика), но рекомендован тщательный клинический контроль пациентов с массой тела <50 кг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Дети. Отсутствует обоснование применения Прадаксы у пациентов педиатрического профиля по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у лиц с НФП, лечение при ТГВ и ЛЭ.

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Активные клинически значимые кровотечения. Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.

Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Искусственный клапан сердца. Требует антикоагулянтной терапии.

резюме профиля безопасности. Безопасность препарата Прадакса оценивали в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения пациентов с ТГВ и ЛЭ и одном активно контролируемом исследовании по предупреждению ТГВ и ЛЭ. В этих четырех исследованиях ІІІ фазы Прадаксу принимали 16 709 пациентов (табл. 5).

Таблица 5. Количество пациентов, принимавших Прадаксу в максимальной дозе в ІІІ фазе исследований
Показатель Количество пациентов, принимавших Прадаксу Максимальная доза, мг/сут
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий 6059

5983

300

220

Лечение при ТГВ и ЛЭ (RE-COVER, RE-COVER II) 2553 300
Предупреждение ТГВ и ЛЭ (RE-MEDY, RE-SONATE) 2114 300

В целом у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших терапию по поводу ТГВ и ЛЭ, и у 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, возникшее приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время получали лечение с целью предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 7–12.

Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут иметь место и, в зависимости от локализации, вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или летальный исход.

В табл. 6 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте. Частота определяется как очень частые (≥1/10), частые (≥1/100–<1/10), нечастые (≥1/1000–<1/100), редкие (≥1/10 000–<1/1000), редкие (<1/10 000), неизвестные (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте
Класс систем органов/

побочная реакция

Частота
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и предотвращение ТГВ/ЛЭ
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Анемия Часто Нечасто
Снижение уровня гемоглобина Нечасто Неизвестно
Тромбоцитопения Нечасто Редко
Снижение гематокрита Редко Неизвестно
Со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность Нечасто Нечасто
Высыпания Нечасто Нечасто
Зуд Нечасто Нечасто
Анафилактические реакции Редко Редко
Ангионевротический отек Редко Редко
Крапивница Редко Редко
Бронхоспазм Неизвестно Неизвестно
Со стороны нервной системы
Внутричерепное кровоизлияние Нечасто Редко
Со стороны сосудистой системы
Гематома Нечасто Нечасто
Кровоизлияние Нечасто Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение Часто Часто
Кровохаркание Нечасто Нечасто
Со стороны пищеварительной системы
Желудочно-кишечное кровотечение Часто Часто
Абдоминальная боль Часто Нечасто
Диарея Часто Нечасто
Диспепсия Часто Часто
Тошнота Часто Нечасто
Ректальное кровотечение Нечасто Часто
Геморроидальное кровотечение Нечасто Нечасто
Желудочно-кишечная язва Нечасто Нечасто
Гастроэзофагит Нечасто Нечасто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Нечасто Нечасто
Рвота Нечасто Нечасто
Дисфагия Нечасто Редко
Со стороны гепатобилиарной системы
Нарушение функции печени/отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени Нечасто Нечасто
Повышение уровня АлАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня АсАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня ферментов печени Редко Нечасто
Гипербилирубинемия Редко Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Кровоизлияние на коже Часто Часто
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Гемартроз Редко Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
Кровотечение из органов мочеполовой системы, включая гематурию Часто Часто
Общие нарушения
Кровоизлияние в месте инъекции Редко Редко
Кровоизлияние в месте введения катетера Редко Редко
Повреждения и осложнения при проведении процедур
Травматическое кровоизлияние Редко Нечасто
Кровоизлияние в месте разреза Редко Редко

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения. Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения из слизистой оболочки (например желудочно-кишечные, мочеполовые) отмечали чаще при более длительном лечении Прадаксой в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у лиц с умеренным нарушением функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясного происхождения, одышка и шок по невыясненным причинам.

Сообщалось об осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН вследствие гипоперфузии, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, применяющего антикоагулянты. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 7. Данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Показатель, n (%) Дабигатрана этексилат Варфарин
110 мг 2 раза в сутки 150 мг 2 раза в сутки
Количество рандомизованных пациентов, n 6015 6076 6022
Массивное кровотечение 347 (2,92) 409 (3,40) 426 (3,61)
внутричерепное кровотечение 27 (0,23) 39 (0,32) 91 (0,77)
желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13) 192 (1,60) 128 (1,09)
летальное кровотечение 26 (0,22) 30 (0,25) 42 (0,36)
Незначительное кровотечение 1566 (13,16) 1787 (14,85) 1931 (16,37)
Любое кровотечение 1759 (14,78) 1997 (16,60) 2169 (18,39)

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например с почечной недостаточностью, по возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 мес после начала терапии Прадаксой.

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).

В табл. 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 8. Данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином

(95% ДИ)

Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 2456 2462  
Массивные кровотечения 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36–0,99)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09–2,74)
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36–1,93)
Кровотечение, опасное для жизни 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19–2,36)
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45–0,71)
Любое кровотечение 374 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59–0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90–1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения оценивали после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, выявленных при применении Прадаксы. Для варфарина включены все случаи кровотечений, кроме наблюдаемых в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В табл. 9 приведены данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 9. Данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 1430 1426
Массивные кровотечения 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25–1,16)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,3%) Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3%) 8 (0,5%) Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 1 (0,1%) 3 (0,2%) Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41–0,72)
Любое кровотечение 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61–0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87–2,20)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

В табл. 10 приведены данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений был значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими Прадаксу.

Таблица 10. Данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Плацебо Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 684 659  
Массивные кровотечения 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Внутричерепное кровотечение 0 0 Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 0 0 Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43–5,07)
Любое кровотечение 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20–2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46–12,27)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

риск кровотечения. Прадаксу следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения или одновременного применения с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Во время лечения Прадаксой может возникнуть кровотечение любой локализации. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении АД необходимо провести поиск источника кровотечения.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

В исследовании применение препарата Прадакса ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск отмечен у лиц пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (табл. 11) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 11. Дополнительные факторы, которые могут повысить риск кровотечения
Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные: умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин).

Сильные ингибиторы Р-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Незначительные: недостаточная масса тела (<50 кг)

Фармакодинамические взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).

Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз

Заболевания/процедуры с риском возникновения кровотечений Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови.

Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов.

Недавняя биопсия или массивная травма.

Бактериальный эндокардит.

Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

Данные по категории пациентов с массой тела <50 кг ограничены (см. Фармакокинетика).

Профилактика и управление рисками кровотечений

Лечение при геморрагических осложнениях — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Оценка соотношения польза/риск. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакотерапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки соотношения польза/риск. Прадаксу следует применять только в случае, когда польза преобладает над риском кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. табл. 11). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадаксы с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у лиц с повреждением почек легкой и умеренной степени тяжести (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тщательное наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечений рекомендуется пациентам, одновременно применяющим НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Отмена Прадаксы. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и установить источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА, Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы. Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные параметры свертывания. Хотя Прадакса в целом не требует мониторинга противосвертывающей системы, однако определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как рТВ, ВСК и АЧТВ, могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. Фармакодинамика). Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В табл. 12 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Фармакодинамика).

Таблица 12. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений
Тест Показания
Инсульт при НФП, ТГВ/ЛЭ
рТВ, нг/мл >200
ВСК (х-кратная ВГН) >3
АЧТВ (х-кратная ВГН) >2
МНО Не следует проводить

Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте. Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают ВГН.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика) может помочь определить нарушения гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

Действие, обратное терапии дабигатраном, ведет к риску развития тромбоза у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения Праксбайнда (идаруцизумаба), если клиническое состояние пациента стабильно и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство по возможности следует проводить не ранее чем через 12 ч от последнего приема дабигатрана. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может повыситься. Требуется оценить соотношение риска кровотечения и экстренности вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. По возможности применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2–4 дня до проведения операции.

Таблица 13. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами
Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый Т½ (ч) Применение препарата Прадакса следует прекратить до планового хирургического вмешательства
Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства Стандартный риск
≥80 ≈13 За 2 сут За 1 сут (24 ч)
≥50–<80 ≈15 За 2–3 сут За 1–2 сут
≥30–<50 ≈18 За 4 сут За 2–3 сут (>48 ч)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и длительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для исключения неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после проведения инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском развития кровотечения или лицам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени >2 ВГН были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата для этой группы пациентов не рекомендуется.

Лицам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp ввиду возможного снижения концентрации дабигатрана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (предотвращение инсульта при НФП: дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) максимальный абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, лица в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и лица с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда выявляли у пациентов, принимающих одновременно АСК с клопидогрелом или только клопидогрел.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокая частота инфаркта миокарда отмечена у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% — в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, частота инфаркта миокарда составила 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% — у получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.

Особые указания по применению. При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: отделить один блистер от другого вдоль перфорированной линии; вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения Прадаксой.

Беременность. Соответствующие данные по применению препарата Прадакса у беременных отсутствуют.

Кормление грудью. Не имеется клинических данных о влиянии дабигатрана на детей на грудном вскармливании. В качестве предосторожности кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (табл. 14) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иначе, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Таблица 14. Взаимодействия транспортера
Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза – соответственно после многократного приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки
Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократного приема дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза – соответственно после однократного приема в дозе 400 мг
Итраконазол, циклоспорин С учетом результатов in vitro возможен эффект, подобный таковому при применении кетоконазола
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус Установлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего воздействия на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовано. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем с сильными ингибиторами Р-gp
Предостережения, которые следует принимать во внимание при одновременном применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наиболее сильное действие дабигатрана отмечали при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC – примерно 2,5 раза).

Выраженность эффекта постепенно уменьшалась при приеме верапамила замедленного высвобождения (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или многократном введении доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC – примерно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч

Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились примерно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. С учетом длительного T½ амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после отмены амиодарона (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с хинидином или без него. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Кларитромицин При одновременном применении здоровыми добровольцами кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом наблюдали повышение значений AUC примерно в 1,19 раза и Cmax – примерно в 1,15 раза
Тикагрелор При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократного введения тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) воздействие дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.

Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесном состоянии) повышает значения AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Если максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора принимали через 2 ч после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии), повышение значений AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижалось до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе.

Сочетанное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата повышает значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана

Посаконазол Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но клинические исследования не проводились. При сочетанном применении Прадаксы с посаконазолом следует проявлять осторожность
Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения
Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее повышение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Исследования не проводились, поэтому их одновременное применение с Прадаксой не рекомендуется
Р-gp субстрат
Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось каких-либо изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и варфарином повышает частоту значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 15. Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов
НПВП Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином риск кровотечения повышается примерно на 50%
Клопидогрел В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не привело к увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и ингибирующее влияние дабигатрана на агрегацию тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии.

При дозе 300 или 600 мг клопидогрела значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на примерно 30–40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

АСК Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 и 325 мг АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18 и 24% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
НМГ Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокую активность анти-FXa/FIIa отмечали после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с применением только дабигатрана этексилата. Это происходит вследствие предшествующего применения эноксапарина и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана
Таблица 16. Другие взаимодействия
СИОЗС, СИОЗН
СИОЗС, СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышали риск развития кровотечения во время исследования во всех группах лечения
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол При одновременном применении Прадаксы и пантопразола отмечали снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ИПП одновременно применяли с Прадаксой в клинических исследованиях. Сочетанное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса
Ранитидин Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически значимого влияния на объем всасывания дабигатрана

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450 in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

дозы Прадаксы, превышающие рекомендуемые, повышают риск развития кровотечения.

В случае подозрения на передозировку определить риск кровотечения может тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность прогнозировать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также в качестве дополнительной меры можно начать проведение диализа.

Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Ввиду низкого связывания с белками плазмы крови, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. Фармакокинетика).

Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, применяют специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического влияния Прадаксы.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. После применения предложенных концентратов коагуляционных факторов результаты коагуляционных тестов могут быть недостоверными, следует проявлять осторожность при их оценке. Также требуется соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

В случае значительного кровотечения может быть проведена консультация специалиста по коагуляции (при наличии такого специалиста).

в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 01.10.2021 г.

ПРАДАКСА инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | PRADAXA капсулы твердые компании «Boehringer Ingelheim »

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не обладают фармакологической активностью. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразой в плазме крови и печени, превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает образование тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, связанный с фибриновым сгустком тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое влияние. В исследованиях установлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Калиброванный количественный тест на разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на грани количественного определения или ниже, следует рассмотреть проведение дополнительных тестов для оценки коагуляционного гемостаза (ТВ, ВСК и АЧТВ).

С помощью определения ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническое происхождение

Каких-либо клинически значимых различий среди пациентов, которые являются представителями народов Кавказа, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев не наблюдалось.

В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозах была сравнима с таковой варфарина. Частота инфаркта миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не повышалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой центрально определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной корригируемой по МНО терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, участвовавших в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 — во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты до проведения катетерной абляции обследованы с помощью метода трансэзофагеальной эхокардиографии. Первичной конечной точки (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) достигли 5 (1,6%) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9%) пациента в группе варфарина (разница рисков –5,3%; 95% ДИ –8,4; –2,2; p=0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и за период до 8 нед после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением частоты массивных кровотечений по сравнению с корригируемой по МНО терапией варфарином при абляции.

В ходе клинических исследований у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца недавно (например во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших такую операцию более 3 мес назад, выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульт и тромбоз искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в ранний послеоперационный период массивные кровотечения проявляются в основном геморрагическим экссудатом в полости перикарда, особенно у лиц, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального введения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения.

Оцененное в ходе исследования всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкие значения по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с достижением Cmax в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч. Значения Cmax и AUC были пропорциональными дозе.

Пероральная биодоступность может увеличиться на 75% при однократном приеме и на 37% в равновесном состоянии при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применяли без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови у человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. После приема дабигатрана восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч.

Дабигатран подвергается конъюгации, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера — 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т½ составлял примерно 12–14 ч. Т½ не зависел от дозы. Т½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В I фазе исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Т
½ дабигатрана в зависимости от функции почек
Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Т½, ч (gCV%; интервал)
≥80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
≥50–<80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
≥30–<50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
<30 27,2 (15,3%; 21,6–35,0)

Кроме того, воздействие дабигатрана (в точке минимума и максимума) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза в сутки.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая Cmax, измеренная через 2 ч после приема последней дозы, составляла 202 нг/мл (гКВ 70,6%).

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовали с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 ч проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50–60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась со снижением концентрации в плазме крови и не влияла на соотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В I фазе специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста отмечали повышение значений AUC на 40–60% и Cmax на >25% по сравнению с таковым у пациентов молодого возраста. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% выше концентрация для пациентов в возрасте ≥75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Не отмечено изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда — Пью, класс В) по сравнению с 12 пациентами группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥50 и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По категории пациентов с массой тела <50 кг имеются ограниченные данные.

Пол. У лиц женского пола с фибрилляцией предсердий отмечали концентрацию в среднем на 30% выше во время и после приема препарата. Коррекции дозы не рекомендуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали угнетения или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не выявлено каких-либо взаимодействий между дабигатрана этексилатом и такими активными веществами, как аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие P-gp транспортера) и диклофенак (CYP 2C9).

Прадакса капсулы 75 и 110 мг: первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.

Прадакса капсулы 110 и 150 мг: предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторов риска, таких как перенесенный инсульт или ТИА, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (NYHA, класс ≥II), сахарный диабет или АГ.

Лечение пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы препарата Прадакса и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в табл. 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичного предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии
Показатель Начало лечения в день операции 1–4 ч после завершения операции Поддерживающая доза, начиная с 1-го дня после операции Продолжительность применения поддерживающей дозы
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава По 1 капсуле (по 110 мг) Прадакса 220 мг Прадакса 1 раз в сутки – 2 капсулы по 110 мг 10 дней
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28–35 дней
Рекомендуемое снижение дозы
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (CrCL) 30–50 мл/мин) По 1 капсуле по 75 мг Прадакса 150 мг Прадакса 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операции по замене тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно применяют верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте от 75 лет

*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил — см. Особые группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.

Оценка функции почек (первичное предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии). Для всех пациентов: перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика). Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Следует оценивать функцию почек при наличии подозрения на ухудшение функции почек при терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата Прадакса в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема Прадакса. Лечение препаратом Прадакса нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Лицам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. табл. 1, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу препарата Прадакса следует снизить как указано в табл. 1 (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае препарат Прадакса и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата Прадакса до 75 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (>75 лет) рекомендовано снижение дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Масса тела. Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 или >110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска (предотвращение инсульта при НФП)

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых

Таблица 3. Рекомендованные дозы при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показатель Рекомендованная доза
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП с одним или более фактором риска (предотвращение инсульта при НФП) Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки
Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых Рекомендуемая доза Прадаксы составляет 300 мг по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки — после 5-дневной терапии парентеральным антикоагулянтом
Рекомендованное снижение дозы
Пациенты в возрасте старше 80 лет Суточная доза Прадаксы составляет 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки
Пациенты, одновременно применяющие верапамил
Рассмотреть снижение дозы
Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу Прадаксы 300 или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом
Другие пациенты с повышенным риском кровотечения

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг Прадаксы по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакодинамика и Фармакокинетика.

В случае непереносимости дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом в отношении перехода на альтернативную приемлемую терапию с целью предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения при ТГВ и ЛЭ.

Оценка функции почек до и во время применения Прадаксы

У всех пациентов и особенно у лиц пожилого возраста (>75 лет), поскольку почечную недостаточность часто могут выявлять у пациентов этой возрастной группы.

Перед началом терапии препаратом Прадакса функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Следует контролировать функцию почек при подозрении на ее ухудшение во время терапии (например при гиповолемии, дегидратации и сочетанном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 75 лет

Во время терапии препаратом Прадакса следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например при гиповолемии, дегидратации, сочетанном применении с определенными лекарственными средствами и т.д.).

Для оценки функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) использовали метод Кокрофта — Голта.

Длительность лечения

Таблица 4. Длительность лечения при НФП, ТГВ и ЛЭ
Показания Длительность лечения
Инсульт при НФП Применение препарата должно быть долговременным
ТГВ и ЛЭ Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы лечения и риска кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кратковременная терапия (не менее 3 мес) должна основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительная терапия – на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ

Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 ч до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы меньше 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенных отдельных доз.

Прекращение приема Прадаксы. Лечение Прадаксой нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости контакта с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Переход от приема препарата Прадакса к парентеральному антикоагулянту. Перед переходом от приема дабигатрана этексилата к парентеральному антикоагулянту рекомендуется подождать 12 ч после приема последней дозы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения парентеральных антикоагулянтов на прием препарата Прадакса. После отмены парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 ч до времени предполагаемого применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например в/в нефракционированный гепарин (НФГ) — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Переход от применения препарата Прадакса на прием антагонистов витамина К. Условия перехода на антагонисты витамина К на основании клиренса креатинина:

  • клиренс креатинина ≥50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 3 дня до отмены применения Прадаксы;
  • клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К — 2 дня до отмены Прадаксы.

Поскольку Прадакса может повышать МНО, то этот показатель будет лучше отображать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения препарата Прадакса. До этого момента показатель МНО следует оценивать с осторожностью.

Переход с применения антагонистов витамина К на применение препарата Прадакса. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Прадаксу можно применять, как только МНО составит <2.

Кардиоверсия. Пациенты могут применять Прадаксу при кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение инсульта при НФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом Прадакса не требуется прерывать (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Особенности подбора дозы для этой категории пациентов — см. табл. 3.

Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика) следует тщательно контролировать клинически (в отношении признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки соотношения потенциальной пользы/риска для каждого пациента (см. табл. 3). Тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения рекомендуется сниженная доза (220 мг) дабигатрана — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. табл. 3 и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) препаратом Прадакса противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг — по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы Прадаксы до 220 мг — по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Прадакса с ингибиторами Р-гликопротеина от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корригировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).

Пациентам, принимающим одновременно верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. табл. 3, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В этом случае Прадаксу и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика), но рекомендован тщательный клинический контроль пациентов с массой тела <50 кг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пол. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

Способ применения. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Фармакокинетика).

Дети. Отсутствует обоснование применения Прадаксы у пациентов педиатрического профиля по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у лиц с НФП, лечение при ТГВ и ЛЭ.

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату, или к любому из ингредиентов препарата.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Активные клинически значимые кровотечения. Повреждение или состояние, которое рассматривается как значимый фактор риска значительных кровотечений, таких как имеющаяся или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительная интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология.

Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода с/или на антикоагулянтную терапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Искусственный клапан сердца. Требует антикоагулянтной терапии.

резюме профиля безопасности. Безопасность препарата Прадакса оценивали в основном исследовании по предотвращению инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, в двух активно контролируемых исследованиях лечения пациентов с ТГВ и ЛЭ и одном активно контролируемом исследовании по предупреждению ТГВ и ЛЭ. В этих четырех исследованиях ІІІ фазы Прадаксу принимали 16 709 пациентов (табл. 5).

Таблица 5. Количество пациентов, принимавших Прадаксу в максимальной дозе в ІІІ фазе исследований
Показатель Количество пациентов, принимавших Прадаксу Максимальная доза, мг/сут
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий 6059

5983

300

220

Лечение при ТГВ и ЛЭ (RE-COVER, RE-COVER II) 2553 300
Предупреждение ТГВ и ЛЭ (RE-MEDY, RE-SONATE) 2114 300

В целом у 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших терапию по поводу ТГВ и ЛЭ, и у 15% пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, отмечали побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, возникшее приблизительно у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время получали лечение с целью предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4% пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в табл. 7–12.

Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут иметь место и, в зависимости от локализации, вызвать потерю трудоспособности, угрожающие жизни состояния или летальный исход.

В табл. 6 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте. Частота определяется как очень частые (≥1/10), частые (≥1/100–<1/10), нечастые (≥1/1000–<1/100), редкие (≥1/10 000–<1/1000), редкие (<1/10 000), неизвестные (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 6. Побочные реакции, выявленные у пациентов в ходе исследования предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения ТГВ и ЛЭ, по системам органов и частоте
Класс систем органов/

побочная реакция

Частота
Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и предотвращение ТГВ/ЛЭ
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Анемия Часто Нечасто
Снижение уровня гемоглобина Нечасто Неизвестно
Тромбоцитопения Нечасто Редко
Снижение гематокрита Редко Неизвестно
Со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность Нечасто Нечасто
Высыпания Нечасто Нечасто
Зуд Нечасто Нечасто
Анафилактические реакции Редко Редко
Ангионевротический отек Редко Редко
Крапивница Редко Редко
Бронхоспазм Неизвестно Неизвестно
Со стороны нервной системы
Внутричерепное кровоизлияние Нечасто Редко
Со стороны сосудистой системы
Гематома Нечасто Нечасто
Кровоизлияние Нечасто Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение Часто Часто
Кровохаркание Нечасто Нечасто
Со стороны пищеварительной системы
Желудочно-кишечное кровотечение Часто Часто
Абдоминальная боль Часто Нечасто
Диарея Часто Нечасто
Диспепсия Часто Часто
Тошнота Часто Нечасто
Ректальное кровотечение Нечасто Часто
Геморроидальное кровотечение Нечасто Нечасто
Желудочно-кишечная язва Нечасто Нечасто
Гастроэзофагит Нечасто Нечасто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Нечасто Нечасто
Рвота Нечасто Нечасто
Дисфагия Нечасто Редко
Со стороны гепатобилиарной системы
Нарушение функции печени/отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени Нечасто Нечасто
Повышение уровня АлАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня АсАТ Нечасто Нечасто
Повышение уровня ферментов печени Редко Нечасто
Гипербилирубинемия Редко Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Кровоизлияние на коже Часто Часто
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Гемартроз Редко Нечасто
Со стороны мочевыделительной системы
Кровотечение из органов мочеполовой системы, включая гематурию Часто Часто
Общие нарушения
Кровоизлияние в месте инъекции Редко Редко
Кровоизлияние в месте введения катетера Редко Редко
Повреждения и осложнения при проведении процедур
Травматическое кровоизлияние Редко Нечасто
Кровоизлияние в месте разреза Редко Редко

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения. Согласно фармакологическому режиму действия, применение Прадаксы может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения из слизистой оболочки (например желудочно-кишечные, мочеполовые) отмечали чаще при более длительном лечении Прадаксой в сравнении с терапией антагонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у лиц с умеренным нарушением функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясного происхождения, одышка и шок по невыясненным причинам.

Сообщалось об осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН вследствие гипоперфузии, при применении Прадаксы. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, применяющего антикоагулянты. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идаруцизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В табл. 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 7. Данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий
Показатель, n (%) Дабигатрана этексилат Варфарин
110 мг 2 раза в сутки 150 мг 2 раза в сутки
Количество рандомизованных пациентов, n 6015 6076 6022
Массивное кровотечение 347 (2,92) 409 (3,40) 426 (3,61)
внутричерепное кровотечение 27 (0,23) 39 (0,32) 91 (0,77)
желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13) 192 (1,60) 128 (1,09)
летальное кровотечение 26 (0,22) 30 (0,25) 42 (0,36)
Незначительное кровотечение 1566 (13,16) 1787 (14,85) 1931 (16,37)
Любое кровотечение 1759 (14,78) 1997 (16,60) 2169 (18,39)

Клинические преимущества дабигатрана относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например с почечной недостаточностью, по возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, чрезмерный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 мес после начала терапии Прадаксой.

Лечение при ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ).

В табл. 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 8. Данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином

(95% ДИ)

Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 2456 2462  
Массивные кровотечения 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36–0,99)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09–2,74)
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36–1,93)
Кровотечение, опасное для жизни 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19–2,36)
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45–0,71)
Любое кровотечение 374 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59–0,77)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90–1,82)

Кровотечения для обоих методов лечения оценивали после первого применения Прадаксы или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, выявленных при применении Прадаксы. Для варфарина включены все случаи кровотечений, кроме наблюдаемых в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В табл. 9 приведены данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 9. Данные о случаях кровотечений, отмеченных в ходе объединенных основных исследований по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 1430 1426
Массивные кровотечения 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25–1,16)
Внутричерепное кровотечение 2 (0,1%) 4 (0,3%) Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3%) 8 (0,5%) Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 1 (0,1%) 3 (0,2%) Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41–0,72)
Любое кровотечение 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61–0,83)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87–2,20)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

В табл. 10 приведены данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений был значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими Прадаксу.

Таблица 10. Данные о случаях кровотечений, выявленных в ходе основного исследования по предотвращению ТГВ/ЛЭ
Показатель Прадакса 150 мг 2 раза в сутки Плацебо Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95% ДИ)
Количество пациентов, включенных в анализ безопасности, n 684 659  
Массивные кровотечения 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Внутричерепное кровотечение 0 0 Не рассчитано*
Массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3%) 0 Не рассчитано*
Кровотечение, опасное для жизни 0 0 Не рассчитано*
Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43–5,07)
Любое кровотечение 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20–2,61)
Любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46–12,27)

*Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной группе пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

риск кровотечения. Прадаксу следует с осторожностью применять в случае высокого риска кровотечения или одновременного применения с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Во время лечения Прадаксой может возникнуть кровотечение любой локализации. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении АД необходимо провести поиск источника кровотечения.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

В исследовании применение препарата Прадакса ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск отмечен у лиц пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (табл. 11) включают одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 11. Дополнительные факторы, которые могут повысить риск кровотечения
Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥75 лет
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные: умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина – 30–50 мл/мин).

Сильные ингибиторы Р-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Незначительные: недостаточная масса тела (<50 кг)

Фармакодинамические взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).

Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз

Заболевания/процедуры с риском возникновения кровотечений Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови.

Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов.

Недавняя биопсия или массивная травма.

Бактериальный эндокардит.

Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

Данные по категории пациентов с массой тела <50 кг ограничены (см. Фармакокинетика).

Профилактика и управление рисками кровотечений

Лечение при геморрагических осложнениях — см. ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Оценка соотношения польза/риск. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакотерапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки соотношения польза/риск. Прадаксу следует применять только в случае, когда польза преобладает над риском кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. табл. 11). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении Прадаксы с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у лиц с повреждением почек легкой и умеренной степени тяжести (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тщательное наблюдение в отношении возникновения признаков кровотечений рекомендуется пациентам, одновременно применяющим НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Отмена Прадаксы. Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить применение Прадаксы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и установить источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА, Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы. Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как указано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП.

Лабораторные параметры свертывания. Хотя Прадакса в целом не требует мониторинга противосвертывающей системы, однако определение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как рТВ, ВСК и АЧТВ, могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. Фармакодинамика). Тест МНО является недостоверным у пациентов, применяющих Прадаксу: наблюдались случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому тест МНО проводить не следует. В табл. 12 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Фармакодинамика).

Таблица 12. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений
Тест Показания
Инсульт при НФП, ТГВ/ЛЭ
рТВ, нг/мл >200
ВСК (х-кратная ВГН) >3
АЧТВ (х-кратная ВГН) >2
МНО Не следует проводить

Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте. Применение фибринолитических средств для лечения при остром ишемическом инсульте может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают ВГН.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие препарат Прадакса и подвергающиеся хирургическим или инвазивным процедурам, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения препарата Прадакса.

Пациенты могут применять препарат Прадакса при кардиоверсии. Лечение препаратом Прадакса (150 мг 2 раза в сутки) не следует прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

При временном прекращении лечения в связи с хирургическим вмешательством следует обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика) может помочь определить нарушения гемостаза.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Если необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб).

Действие, обратное терапии дабигатраном, ведет к риску развития тромбоза у пациентов. Применение Прадаксы можно восстановить через 24 ч после введения Праксбайнда (идаруцизумаба), если клиническое состояние пациента стабильно и достигнут адекватный гемостаз.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение препарата Прадакса следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство по возможности следует проводить не ранее чем через 12 ч от последнего приема дабигатрана. Если хирургическое вмешательство отложить нельзя, риск кровотечения может повыситься. Требуется оценить соотношение риска кровотечения и экстренности вмешательства перед применением препарата.

Плановая операция. По возможности применение Прадаксы следует прекратить не менее чем за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность отмены Прадаксы зa 2–4 дня до проведения операции.

Таблица 13. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами
Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый Т½ (ч) Применение препарата Прадакса следует прекратить до планового хирургического вмешательства
Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства Стандартный риск
≥80 ≈13 За 2 сут За 1 сут (24 ч)
≥50–<80 ≈15 За 2–3 сут За 1–2 сут
≥30–<50 ≈18 За 4 сут За 2–3 сут (>48 ч)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного функционирования системы гемостаза.

Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и длительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для исключения неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после проведения инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза.

Пациентам с риском развития кровотечения или лицам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения Прадаксы для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени >2 ВГН были исключены из клинических исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений после обширной операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата для этой группы пациентов не рекомендуется.

Лицам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp ввиду возможного снижения концентрации дабигатрана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).

Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (предотвращение инсульта при НФП: дабигатрана этексилат — 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг — 2 раза в сутки и варфарин) максимальный абсолютный риск инфаркта миокарда отмечали в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, лица в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и лица с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда выявляли у пациентов, принимающих одновременно АСК с клопидогрелом или только клопидогрел.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокая частота инфаркта миокарда отмечена у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 и 0,2% соответственно в краткосрочных и 0,8 и 0,1% — в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором оценивали дабигатрана этексилат и плацебо, частота инфаркта миокарда составила 0,1% у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2% — у получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для данной группы пациентов не исследовали.

Особые указания по применению. При извлечении капсулы Прадакса из блистера необходимо соблюдать следующие правила: отделить один блистер от другого вдоль перфорированной линии; вынимать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом, снимая при этом фольгу с блистера, а не продавливая ее капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение лечения Прадаксой.

Беременность. Соответствующие данные по применению препарата Прадакса у беременных отсутствуют.

Кормление грудью. Не имеется клинических данных о влиянии дабигатрана на детей на грудном вскармливании. В качестве предосторожности кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Прадакса не оказывает или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (табл. 14) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иначе, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Возможно снижение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Таблица 14. Взаимодействия транспортера
Ингибиторы Р-gp
Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 и 2,35 раза соответственно после приема дозы 400 мг и в 2,53 и 2,49 раза – соответственно после многократного приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки
Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно после многократного приема дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза – соответственно после однократного приема в дозе 400 мг
Итраконазол, циклоспорин С учетом результатов in vitro возможен эффект, подобный таковому при применении кетоконазола
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус Установлено in vitro, что такролимус обладает таким же уровнем ингибирующего воздействия на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовано. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем с сильными ингибиторами Р-gp
Предостережения, которые следует принимать во внимание при одновременном применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наиболее сильное действие дабигатрана отмечали при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC – примерно 2,5 раза).

Выраженность эффекта постепенно уменьшалась при приеме верапамила замедленного высвобождения (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или многократном введении доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC – примерно в 1,5 раза).

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч

Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились примерно в 1,6 и 1,5 раза соответственно. С учетом длительного T½ амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после отмены амиодарона (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день — с хинидином или без него. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Кларитромицин При одновременном применении здоровыми добровольцами кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом наблюдали повышение значений AUC примерно в 1,19 раза и Cmax – примерно в 1,15 раза
Тикагрелор При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с максимальной начальной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 и 1,95 раза соответственно. После многократного введения тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) воздействие дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно.

Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесном состоянии) повышает значения AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Если максимальную начальную дозу 180 мг тикагрелора принимали через 2 ч после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии), повышение значений AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижалось до 1,27 и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе.

Сочетанное применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата повышает значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана

Посаконазол Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но клинические исследования не проводились. При сочетанном применении Прадаксы с посаконазолом следует проявлять осторожность
Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения
Рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана.

Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее повышение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Исследования не проводились, поэтому их одновременное применение с Прадаксой не рекомендуется
Р-gp субстрат
Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении Прадаксы и дигоксина не наблюдалось каких-либо изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, способные повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана эксилатом и варфарином повышает частоту значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом в ситуациях при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 15. Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов
НПВП Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином риск кровотечения повышается примерно на 50%
Клопидогрел В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не привело к увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и ингибирующее влияние дабигатрана на агрегацию тромбоцитов оставались неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии.

При дозе 300 или 600 мг клопидогрела значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на примерно 30–40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

АСК Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 и 325 мг АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18 и 24% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
НМГ Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина воздействие дабигатрана было несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокую активность анти-FXa/FIIa отмечали после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с применением только дабигатрана этексилата. Это происходит вследствие предшествующего применения эноксапарина и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана
Таблица 16. Другие взаимодействия
СИОЗС, СИОЗН
СИОЗС, СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышали риск развития кровотечения во время исследования во всех группах лечения
Вещества, влияющие на желудочный рН
Пантопразол При одновременном применении Прадаксы и пантопразола отмечали снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ИПП одновременно применяли с Прадаксой в клинических исследованиях. Сочетанное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса
Ранитидин Одновременное применение ранитидина и Прадаксы не оказывало клинически значимого влияния на объем всасывания дабигатрана

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450 in vitro. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

дозы Прадаксы, превышающие рекомендуемые, повышают риск развития кровотечения.

В случае подозрения на передозировку определить риск кровотечения может тест на коагуляцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дают возможность прогнозировать время достижения определенного уровня дабигатрана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), также в качестве дополнительной меры можно начать проведение диализа.

Чрезмерное противодействие свертыванию крови может требовать прекращения лечения препаратом Прадакса. Поскольку дабигатран выделяется преимущественно почками, следует поддерживать адекватный диурез.

Ввиду низкого связывания с белками плазмы крови, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. Фармакокинетика).

Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующей терапии в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления ОЦК.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, применяют специфический препарат обратного действия Праксбайнд (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом в отношении фармакодинамического влияния Прадаксы.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. После применения предложенных концентратов коагуляционных факторов результаты коагуляционных тестов могут быть недостоверными, следует проявлять осторожность при их оценке. Также требуется соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

В случае значительного кровотечения может быть проведена консультация специалиста по коагуляции (при наличии такого специалиста).

в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 01.10.2021 г.

Прадакса (Дабигатрана этексилат) — Республиканская больница им. В.А.Баранова

Общие правила:

  • Необходимо строго соблюдать рекомендованный Вам режим дозирования
  • Не требуется рутинный лабораторный контроль параметров свертываемости
  • Принимать внутрь, независимо от приема пищи, запивая стаканом воды
  • Старайтесь избегать пропуска приема препарата, поскольку это может привести к повышенному тромбообразованию
  • Пропущенную дозу препарата Прадаксаможно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует
  • В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата в очередной прием
  • Решение о прекращении приема препарата принимает лечащий врач (возможен высокий риск тромбообразования при преждевременном прекращении лечения!)
  • Продолжительность приема препарата определятся индивидуально с учетом множества факторов
  • В случае развития кровотечения, не прекращающегося самостоятельно необходимо незамедлительно обратиться к врачу;
  • Необходимо сообщать лечащему врачу о всех других принимаемых препаратов
  • Обязательно сообщайте лечащему врачу о приеме Прадакса перед любыми хирургическими операциями и инвазивными процедурами

Подготовка к хирургическому лечению
Внимание! При любом виде хирургического лечения необходимо сообщить врачу о приеме препарата Прадакса (Дабигатрана этексилат)

Вмешательства, не требующие отмены препарата:
  1. Стоматологические услуги: удаление от 1 до 3 зубов; пародонтальные вмешательства; вскрытие абсцессов; зубопротезное моделирование;
  2. Оперативные вмешательства по поводу катаракты или глаукомы;
  3. Эндоскопия диагностическая;
  4. Малая поверхностная хирургия (вскрытие абсцессов, биопсия кожи или удаление кожной опухоли)

Когда необходимо обратиться к врачу?

При приеме антикоагулянтов (Прадакса) очень важно знать о возможных побочных эффектах.

Кровотечение – наиболее часто встречающий побочный эффект.

Необходимо обратиться к врачу в следующих случаях:

  • Кровоподтеки, появляющиеся без видимых причин или при небольших травмах, носовые кровотечения, обильные кровотечения из десен, кровотечения при порезах, которые не останавливаются необычно длительное время.
  • Более сильные, чем обычно, менструации, межменструальные кровотечения или кровянистые выделения из влагалища в менопаузе.
  • Розовая или коричневая моча, кал с примесью крови или черный стул.
  • Кровохарканье, рвота с кровью или рвота «кофейной гущей».
  • Необъяснимая боль.
  • Любые необъяснимые отеки или дискомфорт.
  • Необъяснимая головная боль, головокружение и слабость.

В случае отмены препарата Прадакса по причине кровотечения не следует возобновлять прием самостоятельно. Начинайте прием препарата только после согласования с лечащим врачом.

 

Режим дозирования Прадакса (Дабигатрана этексилат)

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Прадакса назначается в дозировке 150 мг 2 раза в день

Показания к редукции дозы до 110 мг 2 раза в день – возраст старше 80 лет

При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин – замена препарата

Лечение острого тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых данными заболеваниями

Рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сутки) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. Терапию следует продолжать до 6 месяцев.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или ТЭЛА: Рекомендуется применение препарата Прадаксав суточной дозе 300 мг (150 мг 2 раза/сутки).

Режим дозирования Прадакса (Дабигатрана этексилат) при больших ортопедических операциях с целью профилактики венозных эмболий

(плановое эндопротезирование
тазобедренного или коленного сустава)

Рекомендованная доза 220 мг 1 раз в сутки. При умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина от 30 до 49 мл/мин), при одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом – 150 мг 1 раз в сутки.

Пропущенная доза

  1. Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
  2. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов — пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
  3. Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадаксаможно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
  4. Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадаксаможно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Правила перехода
при смене антитроботической терапии

Дабигатрана этексилат (Прадакса) => Варфарин
Прекращение приема варфарина, начало приема дабигатрана при МНО < 2

Дабигатрана этексилат (Прадакса) => Варфарин
При клиренсе креатинина ≥ 50 мл/ мин время начала приема варфарина за 3 дня до прекращения приема дабигатрана.
При клиренсе креатинина от 30 до 49 мл/мин время начала приема варфарина за 2 дня до прекращения приема дабигатрана.

Парентеральные антикоагулянты => Дабигатрана этексилат (Прадакса)
Первая доза препарата Прадакса назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед сроком очередной инъекции

Дабигатрана этексилат (Прадакса) => парентеральные антикоагулянты

  • При профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата Прадакса
  • При профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и у пациентов с фибрилляцией предсердий: начать прием парентеральных антикоагулянтов через 12 часов после приема последней дозы препарата Прадакса
  • При лечении и профилактике ТГВ или/и ТЭЛА: парентеральное применение антикоагулянтов начать через 12 часов после приема последней дозы препарата Прадакса

Прадакса капсулы 110 мг №60: инструкция, цены, аналоги, заказать с доставкой

Инструкция:

Состав

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит дабигатрана этексилат (в виде мезилата) 110 мг

Вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индиго

(E 132), гипромеллоза, вода очищенная

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Показания.

Первичное предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (НАК ), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дабигатрана или дабигатрана этексилат, или к любому из ингредиентов препарата.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин).
Активные клинически значимые кровотечения.
Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в том числе текущая или недавняя желудочно-кишечное язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавняя внутримозговая кровотечение , известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальной или интрацеребральные сосудистые патологии.
Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), Производные гепарина (фондапаринукс и др.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода из или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушение функции печени или заболевания печени, может повлиять на выживание.
Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинация с фиксированной дозой глекапревир / пибрентасвир (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Искусственный клапан сердца, что требует антикоагулянтной терапии.

Способ применения и дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) лечение препаратом ПРАДАКСА противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. Таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом

Дозу необходимо уменьшить, как указано в таблице 8 (см. Также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае препарат ПРАДАКСА и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяют верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 75 мг в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. Таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Дети.

Отсутствует обоснование применения препарата ПРАДАКСА детям по показаниям:

предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава
предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

продуктов питания и лекарств, которых следует избегать пациентам с применением Pradaxa

Пациенты с Pradaxa®: избегать этих продуктов и лекарств

Пациенты, принимающие антикоагулянтные препараты для предотвращения образования тромбов и инсультов, давно борются с неудобствами, такими как еженедельные анализы крови и ограничения в питании.

Однако в 2010 году на рынок вышел новый класс антикоагулянтов. Эти препараты, известные как новые пероральные антикоагулянты (NOAC), предлагали пациентам гораздо больше удобства и свободы, чем их предшественники.Первым и наиболее часто назначаемым препаратом этого класса является прадакса (дабигатран этексилат мезилат), который производится и продается
компанией Boehringer Ingelheim, вторым по величине производителем лекарств в Германии.

Хотя у Прадаксы меньше требований и ограничений, чем у других антикоагулянтов, таких как варфарин, есть еще несколько вещей, которые пациенты должны знать, прежде чем принимать свою первую дозу.

Наркотики, которых следует избегать при приеме Прадаксы

При совместном приеме некоторые распространенные лекарства могут взаимодействовать с прадакса, изменяя способ действия лекарства в организме.В зависимости от лекарства, лекарственные взаимодействия могут уменьшить разжижающие кровь эффекты Pradaxa, спасающие жизнь; или заставляют лекарство работать слишком хорошо, увеличивая риск неконтролируемого кровотечения у пациента. Вот почему так важно сообщить своему врачу обо всех лекарствах, которые вы принимаете, включая лекарства, отпускаемые без рецепта, другие лекарства, отпускаемые по рецепту, и даже витамины и травяные добавки, прежде чем принимать Pradaxa.

При приеме Pradaxa следует избегать следующих лекарств и добавок; если вы в настоящее время принимаете какие-либо из них, поговорите со своим врачом:

  • Аспирин
  • Продукты, содержащие аспирин
  • Лекарства, содержащие гепарин
  • Янтовен® или Кумадин® (варфарин)
  • Multaq® (дронедарон)
  • Низорал® (кетоконазол)
  • Effient® (прасугрель)
  • Плавикс® (бисульфат клопидогреля)
  • Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП)
  • Корлим® (мифепристон)
  • Tybost® (кобицистат)
  • Неорал®, Сандиммун®, Рестазис® и Генграф® (циклоспорин)
  • Рифадин® (рифампицин)
  • г.Бородавка Джона

Есть ли продукты, которых следует избегать при приеме прадаксы?

Пациентам, принимающим старые антикоагулянты, такие как варфарин, требовалось избегать употребления продуктов с высоким содержанием витамина К, таких как капуста, зеленый лук, брокколи, ферментированные соевые продукты, брюссельская капуста, капуста и другие листовые овощи. Это связано с тем, что варфарин подавляет процесс свертывания, уменьшая количество витамина К в крови.

Pradaxa, с другой стороны, препятствует свертыванию, используя совершенно другой механизм действия — он ингибирует тромбин, фермент, который позволяет тромбоцитам слипаться, образуя сгустки крови.Поскольку разжижающее кровь действие Pradaxa не связано с уровнем витаминов в крови, людям, принимающим препарат, не требуется избегать определенных типов продуктов. Пациенты с Pradaxa могут пользоваться потенциально спасительными для жизни преимуществами антикоагулянта, употребляя в пищу здоровые зеленые овощи.

Прочие противопоказания к примечанию

Прадакса не для всех. Препарат был одобрен для использования у взрослых пациентов с нарушением сердечного ритма или фибрилляцией предсердий, которая не была вызвана проблемами с сердечными клапанами, но его безопасность не изучалась у педиатрических пациентов.

Беременным, планирующим беременность или кормящим женщинам не следует принимать прадакса, поскольку его безопасность для нерожденных или младенцев не доказана, и неизвестно, сколько прадаксы попадает в грудное молоко. Кроме того, пациентам с механическим протезом клапана сердца, активным патологическим кровотечением или проблемами с почками следует избегать приема Прадаксы. Препарат также противопоказан пациентам, у которых были проблемы с кровотечением, язвы желудка или аллергическая реакция на активный ингредиент Прадакса — дабигатран.

Испытывали ли вы вредные побочные эффекты прадаксы?

Даже пациенты, которые являются хорошими кандидатами на прием прадакса, которые избегают потенциальных лекарственных взаимодействий, могут испытывать побочные эффекты, связанные с прадакса. Некоторые из наиболее распространенных побочных эффектов прадаксы включают расстройство желудка, тошноту, несварение желудка, изжогу, боль в желудке, диарею и зуд.

Неконтролируемое внутреннее кровотечение — наиболее серьезный побочный эффект или осложнение, связанное с приемом Прадаксы. Фактически, это основная причина смерти среди пациентов, принимающих препарат.Поговорите со своим врачом, если вы заметили симптомы, связанные с кровотечением, такие как слабость и обморок, необъяснимое кровотечение или синяк, опухшие или болезненные суставы или кровь в моче или стуле.

Если при приеме Прадаксы у вас произошло серьезное кровотечение, вы можете потребовать компенсацию от производителя препарата. Свяжитесь с McGartland Law сегодня, чтобы назначить бесплатную первоначальную встречу для обсуждения деталей вашего потенциального дела с Pradaxa.

Проверка взаимодействия меда и лимона

В этом отчете показаны возможные лекарственные взаимодействия для следующих 2 препаратов:

Редактировать список (добавлять / удалять препараты)

Взаимодействие между вашими лекарствами

Взаимодействие не обнаружено. между медом и лимоном.Это не обязательно означает, что никаких взаимодействий не существует. Всегда консультируйтесь со своим врачом.

мед

В общей сложности 0 препаратов известны взаимодействием с мед.

лимон

В общей сложности 0 препаратов известны взаимодействием с лимон.

Взаимодействие с лекарствами и пищевыми продуктами

Взаимодействий не обнаружено. Это не обязательно означает отсутствие взаимодействия.Всегда консультируйтесь со своим врачом.

Предупреждения о терапевтическом дублировании

Для выбранных вами препаратов предупреждений не обнаружено.

Предупреждения о терапевтическом дублировании возвращаются только тогда, когда количество препаратов в одной группе превышает рекомендованный максимум терапевтического дублирования.

Классификация лекарственного взаимодействия
Эти классификации являются лишь ориентировочными. Релевантность взаимодействия конкретных лекарств для конкретного человека определить сложно.Всегда консультируйтесь со своим врачом, прежде чем начинать или прекращать прием любых лекарств.
Майор Очень клинически значимо. Избегайте комбинаций; риск взаимодействия перевешивает пользу.
Умеренная Умеренно клинически значимо. Обычно избегают комбинаций; используйте его только при особых обстоятельствах.
Незначительное Минимально клинически значимое. Минимизировать риск; оценить риск и рассмотреть альтернативный препарат, предпринять шаги, чтобы избежать риска взаимодействия и / или разработать план мониторинга.
Неизвестно Информация о взаимодействии отсутствует.

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Вероятное взаимодействие варфарина с пчелиной пыльцой

Цель: Сообщается о возможном взаимодействии варфарина и пыльцы, собранной пчелами.

Резюме: 71-летний мужчина европеоидной расы прибыл в клинику антикоагуляции для рутинного мониторинга варфарина с международным нормализованным отношением (МНО) 7,1 (терапевтический диапазон 2,0–3,0). Его история болезни включала трепетание предсердий, гипертонию, гиперлипидемию, сахарный диабет, эректильную дисфункцию, ожирение и гипотиреоз. Его режим лечения включал варфарин, гидрохлоротиазид, лизиноприл, левотироксин, симвастатин, глибурид, метформин, варденафил, аспирин, поливитамины и растительные продукты Cataplex E2, Cataplex B и Cyruta.Дозировки всех лекарств и растительных продуктов были стабильными в течение предыдущих девяти месяцев, включая варфарин (INR, 1,9–3,3). Пациент начал принимать гранулы пчелиной пыльцы (одна чайная ложка перорально два раза в день) с целью улучшения общего состояния здоровья за месяц до визита в клинику. Он отрицал употребление алкоголя и табака, изменения в приеме диетического фитонадиона, пропущенные или дополнительные дозы варфарина, любые другие изменения в лечении, а также острые заболевания и диарею. Варфарин был отменен, и через три дня пациент был осмотрен в антикоагулянтной клинике с МНО 3.7. Варфарин был оставлен на четвертый день, а затем снова был назначен недельная доза, уменьшенная на 11%. Пациент продолжал принимать пчелиную пыльцу, и все значения МНО в течение следующих семи месяцев находились в пределах или близких к терапевтическому диапазону. Использование шкалы вероятности лекарственного взаимодействия показало, что существует вероятное взаимодействие между пчелиной пыльцой и варфарином.

Заключение: Потребление пчелиной пыльцы привело к увеличению значений МНО у пациента, принимавшего варфарин.

Дабигатран | Навигатор здоровья NZ

Дабигатран — антикоагулянт. Он используется для лечения и предотвращения образования тромбов в крови. Узнайте, как принимать его безопасно, и о возможных побочных эффектах. Дабигатран также называют Прадакса.

Что такое дабигатран?

Дабигатран — антикоагулянт или разжижитель крови. Он используется для предотвращения образования тромбов и увеличения размеров существующих сгустков. Он работает, прерывая процесс образования сгустка и увеличивая время, необходимое для его образования.

Когда применяется дабигатран?

  • Если у вас фибрилляция предсердий (нерегулярное сердцебиение), повышающая риск инсульта. Узнайте больше о фибрилляции предсердий и инсульте.
  • После операции на бедре или колене, когда повышен риск образования тромбов.
  • Для лечения и профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Узнайте больше о ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии.

Следующее видео посвящено применению дабигатрана при фибрилляции предсердий.

Видео: Bay of Plenty DHB

Доза

Капсулы Дабигатрана доступны в разной дозировке: 75 мг, 110 мг и 150 мг. Ваш врач или фармацевт скажет вам дозировку, которая вам подходит. Ваша доза дабигатрана будет зависеть от того, для чего он используется.

Доза дабигатрана
Для профилактики инсульта у людей с фибрилляцией предсердий 150 мг 2 раза в сутки
Для предотвращения образования тромбов после операций на колене или бедре 220 мг один раз в сутки
Для лечения и профилактики рецидива DVT или PE 150 мг 2 раза в сутки
  • Ваша доза может быть ниже, если у вас есть другие заболевания, такие как проблемы с почками, или если вам 80 лет или больше.
  • Если у вас была операция на колене или бедре, вам нужно будет принимать дабигатран в течение 10–35 дней.
  • Если вы принимаете его по другим причинам, вам нужно будет принимать его дольше.
  • Не прекращайте прием дабигатрана до тех пор, пока об этом не скажет врач. Слишком раннее прекращение может повысить риск образования тромбов или инсульта.

Всегда принимайте дабигатран в точном соответствии с предписаниями врача. На этикетке аптеки указано, сколько дабигатрана нужно принимать, как часто его принимать, а также указаны особые инструкции.

Как принимать дабигатран

  • Знайте силу своей капсулы: Капсулы дабигатрана доступны в различной дозировке: 75 мг, 110 мг и 150 мг. Если вы не уверены, какой дозировки капсул вы принимаете, спросите своего фармацевта.
  • Время: Принимайте дозу дабигатрана каждый день в одно и то же время. Вы можете принимать дабигатран с пищей или без нее.
  • Проглотите капсулы целиком, запивая большим стаканом воды. Важно пить достаточно воды, чтобы капсула не застряла в горле.Не раздавливайте, не жуйте и не открывайте капсулы. Это высвободит все лекарство сразу и увеличит риск побочных эффектов.
  • Пропущенная доза: Пропущенная доза увеличивает риск образования тромбов. Если вы забыли принять дозу, не принимайте двойную дозу — это увеличивает риск кровотечения.
    • Профилактика инсульта или образование тромбов : Если до следующей дозы осталось менее 6 часов, пропустите пропущенную дозу и продолжайте как обычно.Если до следующей дозы осталось больше шести часов, примите пропущенную дозу, как только вспомните. Не принимайте две дозы одновременно.
    • Замена коленного или тазобедренного сустава : пропустите пропущенную дозу и продолжайте в обычном режиме в то же время на следующий день. Не принимайте две дозы одновременно.
  • Сообщите своему лечащему врачу : Важно сообщить всем, кто дает вам лечение, о том, что вы принимаете дабигатран, в том числе стоматологу, фармацевту, ортопеду и медсестре.Возможно, вам придется прекратить использование этого лекарства на несколько дней перед операцией, посещением стоматолога или медицинскими обследованиями.
  • Хранение капсул дабигатрана : Капсулы дабигатрана необходимо хранить в оригинальной упаковке из фольги, чтобы защитить их от влаги. Если вы храните капсулы в коробке для таблеток или в коробке с напоминанием о лекарствах, храните их в упаковке из фольги. Вынимайте их из упаковки из фольги только тогда, когда будете готовы забрать их.

Тестирование и мониторинг

Когда вы впервые начнете принимать дабигатран, вам потребуются анализы крови, чтобы проверить, насколько хорошо работают ваши почки и печень.

  • Это поможет вашему врачу убедиться, что это безопасно для вас и правильная доза.
  • Регулярные анализы крови для проверки уровня дабигатрана не нужны.

Меры предосторожности перед приемом дабигатрана

  • У вас проблемы с почками или печенью?
  • Вы беременны или кормите грудью?
  • У вас когда-нибудь была язва желудка или кровотечение в мозгу?
  • Принимаете ли вы другие лекарства? Сообщите своему врачу или фармацевту о любых лекарствах, которые вы принимаете (в том числе о лекарствах, отпускаемых без рецепта), о лекарственных травах и дополнительных лекарствах.

Если это так, важно, чтобы вы сообщили своему врачу, прежде чем начинать прием дабигатрана. Иногда лекарство не подходит для человека с определенными заболеваниями или принимающего другие лекарства, или его можно использовать только с особой осторожностью.

Побочные эффекты

Как и все лекарства, дабигатран может вызывать побочные эффекты, но не у всех. Общие побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), несварение желудка, спазмы в животе и головную боль. Со временем они могут исчезнуть.Сообщите своему врачу, если возникнут проблемы.

Повышенный риск кровотечения

Прием дабигатрана означает, что в крови требуется больше времени для образования сгустков, и это может увеличить риск кровотечения. Преимущества использования антикоагулянтов обычно перевешивают риск кровотечения, и ваш врач рассмотрит это перед началом лечения. Когда вы принимаете дабигатран, у вас может возникнуть кровотечение или синяк.

  • Будьте осторожны, выполняя действия, которые могут вызвать синяки и кровотечения, например бритье, стричь ногти, чистить зубы щеткой и зубной нитью или заниматься спортом.
  • Избегайте новых татуировок и пирсинга, так как они могут вызвать синяки и кровотечение.
  • Незначительное кровотечение обычно останавливается само.
  • Если вы упали или повредили голову или тело, немедленно обратитесь за медицинской помощью, даже если вы чувствуете себя хорошо.
Признаки сильного кровотечения

Если у вас есть какие-либо из следующих признаков кровотечения, немедленно обратитесь к врачу или позвоните по телефону Healthline по номеру 0800 611 116, чтобы получить бесплатную круглосуточную консультацию:

  • бледность, сильная слабость и усталость или одышка
  • кровотечение из десен
  • порезы или кровотечения из носа, которые не прекращаются (более 10 минут)
  • кровь в стуле (фекалия) — черный, дегтеобразный стул
  • Кровь в моче (моча) — моча розового, красного или коричневого цвета
  • обильные месячные (менструальные кровотечения)
  • кашель с кровью или рвотой, похожей на кофейную гущу

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дабигатран нельзя принимать с некоторыми другими лекарствами и растительными добавками.Сообщите своему врачу или фармацевту обо всех лекарствах, которые вы принимаете (включая лекарства, отпускаемые без рецепта), лекарственных травах и дополнительных лекарствах или рекреационных препаратах. Ваш врач или фармацевт сможет проверить наличие каких-либо взаимодействий.

Следующие действия могут увеличить риск кровотечения, и их следует избегать:

  • безрецептурные противовоспалительные средства, такие как диклофенак (например, Вольтарен Рапид), ибупрофен (например, Нурофен), напроксен (например, Напрогезик)
  • экстракты трав, таких как чеснок, гинкго или женьшень.

Если вы уже принимаете другие лекарства, которые действуют на вашу кровь, такие как аспирин или клопидогрель, спросите своего врача об их применении с дабигатраном. Иногда сочетание может быть опасным.

Узнать больше

По следующим ссылкам можно получить дополнительную информацию о дабигатране:

Dabigatran (Te reo Māori) Новозеландский фармакологический справочник для пациентов
Pradaxa Medsafe Consumer Information Sheet

Список литературы

  1. Безопасное и эффективное использование дабигатрана и варфарина в первичной медико-санитарной помощи BPAC, NZ, 2017
  2. Обновленная информация о ведении пациентов с фибрилляцией предсердий BPAC, NZ, 2017
  3. Дабигатран этексилат, Новая Зеландия, формуляр

Не ешьте эти продукты, если вы принимаете разжижители крови или статины

28 февраля 2020 г.

Продукты, которых следует избегать при приеме сердечных препаратов

Все лекарства, даже спасающие жизнь, имеют потенциальные побочные эффекты и риски.Если вы принимаете лекарство для сердца, врачи рекомендуют воздерживаться от некоторых продуктов из-за риска взаимодействия.

Разжижители крови: ешьте меньше продуктов с витамином К

Продукты с высоким содержанием витамина К могут противодействовать разжижающим кровь эффектам варфарина (Coumadin®). Ешьте эти продукты в умеренных количествах:

  • Спаржа
  • Брокколи
  • Брюссельская капуста
  • Цветная капуста
  • Лук зеленый
  • Кале
  • Петрушка
  • Шпинат

Вам также следует умеренно употреблять зеленый чай, алкоголь и клюквенный сок.

Статины: не ешьте грейпфрут

Грейпфрут и другие цитрусовые могут влиять на метаболизм этих лекарств в организме.

Мочегонное средство: избегайте натрия

Поскольку натрий заставляет организм удерживать воду, он может противодействовать действию диуретиков, которые избавляют ваше тело от скопления жидкости.

Если у вас есть вопросы о возможном взаимодействии с лекарствами, поговорите со своим кардиологом.

Знай свое сердце, возраст

Ваше сердце на 10 лет старше вас?


Узнай всего за 5 минут
  • Сравните свой фактический возраст с биологическим возрастом вашего сердца
  • Рассчитайте 10-летний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний
  • Если вам меньше 60 лет, вы также узнаете свой 30-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний
  • Определите приоритетность наиболее вредных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
  • Узнайте, какие факторы риска вы можете изменить, поговорив со своим врачом
  • Легко записаться на прием, если вы в группе риска

Узнай свой возраст сердца >>

Когда закончите, распечатайте и поделитесь своим отчетом о результатах со своим врачом. Этот отчет , а не , хранящийся в eGuthrie.

бета-адреноблокаторов: вызывают ли они увеличение веса?

Да. Увеличение веса может происходить как побочный эффект некоторых бета-адреноблокаторов. Средняя прибавка в весе составляет около 2,6 фунта (1,2 кг).

Увеличение веса более вероятно при приеме старых бета-блокаторов, таких как атенолол (тенормин) и метопролол (лопрессор, Toprol-XL). Новые бета-блокаторы, такие как карведилол (Coreg), обычно не вызывают увеличения веса в качестве побочного эффекта.Хорошая новость заключается в том, что увеличение веса обычно происходит в первые несколько месяцев после начала приема препарата, а затем обычно прекращается.

Бета-блокаторы, связанные с увеличением веса, обычно не назначают, если другие лекарства не помогли. Или их могут прописать, если у вас есть определенное сердечное заболевание, которому помогают эти лекарства.

Бета-блокаторы используются для лечения множества состояний, включая высокое кровяное давление, сердечную недостаточность, мигрень, глаукому и беспокойство.Врачи точно не знают, почему некоторые бета-блокаторы вызывают увеличение веса. Возможно, бета-блокаторы замедляют ваш метаболизм.

Кроме того, если вы переключитесь с приема водных таблеток (диуретика) на бета-блокаторы в качестве лечения высокого кровяного давления, вы можете набрать несколько фунтов жидкости, которые удерживает мочегонное средство.

Если вы принимаете бета-блокаторы при сердечной недостаточности, немедленно сообщите своему врачу, если вы внезапно наберете более 2–3 фунтов (примерно от 1 до 1,4 кг) за день или 5 фунтов (примерно 2.3 килограмма) в неделю.

Это внезапное увеличение веса может означать, что в ваших ногах, животе или груди скапливается жидкость, что может сигнализировать об ухудшении сердечной недостаточности. Ваш врач может помочь отличить увеличение веса от скопления жидкости, которое может возникнуть при сердечной недостаточности.

3 июня 2020 г. Показать ссылки
  1. Podrid PJ. Основные побочные эффекты бета-адреноблокаторов. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 23 марта 2020 г.
  2. Sze S, et al. Влияние бета-адренергической блокады на изменение веса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.Международный журнал кардиологии. 2018; DOI: 10.1016 / j.ijcard.2018.03.089.
  3. Stewart Coats AJ. Бета-адреноблокаторы, гипертония и увеличение веса: фермер, курица и яйцо. Гонконгский медицинский журнал. 2020; DOI: 10.12809 / hkmj205093.
  4. Azar M, et al. Неблагоприятные эффекты терапии β-блокаторами на потерю веса в ответ на контролируемый режим питания. Канадский кардиологический журнал. 2016; DOI: 10.1016 / j.cjca.2015.10.016.
  5. Leung KL, et al. Связь между использованием бета-блокаторов и ожирением у пожилых людей в Гонконге: апостериорный анализ.Гонконгский медицинский журнал. 2020; DOI: 10.12809 / hkmj198077.
  6. Bonow RO, et al., Eds. Ведение пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса. В: Болезнь сердца Браунвальда: Учебник сердечно-сосудистой медицины. 11-е изд. Сондерс Эльзевир; 2019. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 26 марта 2020 г.
  7. План самопроверки для лечения сердечной недостаточности. Американская Ассоциация Сердца. https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/warning-signs-of-heart-failure#.WjltnHlG1pi.По состоянию на 23 марта 2020 г.
Посмотреть больше ответов экспертов

.

Дихлорбензиловый спирт: применение, взаимодействие, механизм действия

Канада 07 Sdn. Bhd. Дихлорбензиловый спирт (1,2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) (1.2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг)
Антибактериальные леденцы от горла Дихлорбензиловый спирт (1,2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) Леденцы Oral3 Неприменимо Канада
Бенилин Антисептические леденцы от горла Дихлорбензиловый спирт (1.2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) Леденцы Оральный Mcneil Consumer Healthcare Division Of Johnson & Johnson Inc Неприменимо Неприменимо Канада
THROENEY LOZE Дихлорбензиловый спирт (1,2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) Пастилки Устные Mundipharma Pharmaceuticals Sdn. Bhd. 2020-09-08 Неприменимо Малайзия
БЕТАДИН ЗАБОЛЕВАЕТ МЕНТОЛ И ЭВКАЛИПТ Дихлорбензиловый спирт (1.2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) Леденцы Устные Mundipharma Pharmaceuticals Sdn. Bhd. 2020-09-08 Неприменимо Малайзия
БЕТАДИН БОЛЬШОЙ ГОРЛО ЛОЗЕНГ АПЕЛЬСИН Дихлорбензиловый спирт (1,2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) 2020-09-08 Неприменимо Малайзия
Cepacol Children’s Fruity Strawberry Дихлорбензиловый спирт (1.2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) Леденцы Устные Rb Health (Canada) Inc. 2013-08-15 Неприменимо Канада
Cepacol Children’s Sweet Honey12 Lemon Пастилки Оральный Рекитт Бенкизер 2013-08-15 2020-07-29 Канада
Сепобен Пастилки Устные Rb Health (Canada) Inc. спирт (1,2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) + левоментол (8 мг) Леденцы Устные Rb Health (Canada) Inc. Неприменимо Неприменимо Канада
Cepacol Охлаждающий Дихлорбензиловый спирт (1.2 мг) + амилметакрезол (0,6 мг) + левоментол (8 мг) пастилки перорально Reckitt Benckiser 2012-07-19 2017-11-24 Канада
.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *