Св мед зао: СВ-мед — О нас

СВ-мед — О нас

История

Год создания фирмы — 1992

Мы располагаемся в Санкт-Петербурге и за 23 года существования создали развитую инфраструктуру, как для разработки новых проектов, так и для их поддержки на протяжении всего жизненного цикла – от анализа ситуации в отдельно взятом медучреждении до гарантийного и послегарантийного сопровождения и модернизации развернутого решения, а также его интеграции в общегородские проекты.

За это время разработано и внедрено большое колличество программных продуктов в учреждениях здравохранения, которые динамично развиваются, чтобы удовлетворить все нужды заказчика и соответствовать новым постановлениям Комитета по здравохранению, ТФ ОМС, ИАЦ, МИАЦ.

Наши решения учитывают последние достижения и опыт использования современных средств и методов информационных технологий, а также специфику и практику непосредственной работы каждого в отдельности медучреждения города. Используемые решения позволяют интегрировать широкий спектр задач решаемых практическим здравоохранением, в том числе, в рамках национального проекта «Здоровье».

Квалификация

Мы считаем, что успех внедрения зависит не только от уровня и качества поставляемых решений, но и от уровня квалификации как специалистов – разработчиков и специалистов обеспечивающих сопровождение системы, так и от уровня подготовленности непосредственно пользователей – персонала медучреждений. Все специалисты группы компаний «СВ» имеют высшее техническое образование, в том числе ряд специалистов имеют ученую степень «кандидат технических наук». Пополнение и подготовка кадров осуществляется выпускниками ведущих высших учебных заведений С-Петербурга, среди которых базовым является Балтийский государственный технический университет («ВОЕНМЕХ»).

Наша фирма регулярно проводит занятия с персоналом медучреждений, а также периодически проводит чтение лекций на базе медицинской академии последипломного образования (МАПО) и Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова.

Специалисты группы компаний «СВ» имеют опыт научной и преподавательской деятельности. Для поиска оптимальных решений в области процессов организации здравоохранения группа компаний «СВ» привлекает также практикующих специалистов и организаторов в области здравоохранения.

Офис

На территории офиса развернут класс для проведения обучения одновременно до 10 человек. Наши специалисты проводят занятия с персоналом мед.учреждения по вопросам работы нашей информационной системы. ЗАО «СВ-мед» имеет лицензию ЛЗ № 1513 от 30.09.2015г. На осуществление образовательной деятельности.

Сервисы

Сертификация

Наши сотрудники регулярно проходят сертификацию и имеют свидетельства прошедших обучение по программе: «Организация технической защиты конфиденциальной информации», «Криптографические сервисы безопасности на основе инфраструктуры открытых ключей».

Обучение

— Сертификат Международной Молодежной Палаты в России JCI Russia — курс тренинг-института JCI — JCI Effective Presentation Course

-ЛЗ № 1513 от 30.09.2015г. На осуществление образовательной деятельности.

Выставки

— Импортозамещение в фармацевтической и медицинской промышленности 2016, г. СПб

— Импортозамещение в фармацевтической и медицинской промышленности 2015, г. СПб

— Госзаказ 2009, г. СПб Просмотреть фото

— Малый бизнес 2008, г. СПб Просмотреть фото

— Госзаказ 2008, г. СПб Просмотреть фото

Список страховых компаний | Детская городская больница Святой Ольги

Центр социальной реабилитации инвалидов и детей-инвалидов Невского района Санкт-Петербурга

ГРУППА КОМПАНИЙ СВ — ИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Фирма «СВ» была создана в 1992 году и в настоящее время включает в свой состав следующие группы компаний: ЗАО «СВ», ЗАО «ВСД» и ЗАО «СВ-мед».

Целью работы компаний является обеспечение доступности медицинской помощи для всех слоев населения в условиях стремительного роста роли Интернета в нашей жизни. Пользователями информационных систем выступают одновременно и медики и пациенты.

В 2007 году стартовал городской проект «САМОЗАПИСЬ» и к настоящему моменту в нем участвует более 130 учреждений Санкт-Петербурга, Ленинградской области и других регионов России. Запись на прием к врачу через Интернет по адресу: www.svmed.spb.ru/spisok

В настоящее время в Центре социальной реабилитации инвалидов и детей-инвалидов Невского района создана информационная система на базе программного комплекса WEB «Реабилитация»: электронный документооборот между структурными подразделениями, ведение электронных реабилитационных карт и учетно-отчетной документации.

Подробную информацию о компании можно получить на сайте: www.svmed.spb.ru

ФГУ «ГЛАВНОЕ БЮРО МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ САНКТ-ПЕТЕРБУРГА»

Федеральное казенное учреждение «Главное бюро медико-социальной экспертизы по г. Санкт-Петербургу» создано распоряжением Правительства Российской Федерации от 16.12.2004 г. № 1646-р в целях осуществления медико-социальной экспертизы лиц, нуждающихся в ее проведении, для установления инвалидности, ее причин, сроков и времени наступления.

На базе СПб ГБУ «Центр социальной реабилитации инвалидов и детей-инвалидов Невского района» (ул. Чудновского, д.4, корп.1) располагаются два бюро медико-социальной экспертизы общего профиля:

Бюро МСЭ № 11

каб 132, 134    тел. 576-10-74, 576-10-87 (регистратура)

Обслуживает поликлиники: №25, №87, №100

Руководитель: Суворова Наталья Владимировна

График работы:

Понедельник: 12.00 – 18.30

Вторник: 9.00 – 15.30

Среда: 9.00 – 15.30

Четверг: 9.00 – 15.30 (методический день)

Пятница: 9.00 – 15.30

Бюро МСЭ № 25  

каб 132, 133  тел. 576-10-73, 576-10-87 (регистратура)

Обслуживает поликлиники: №6, №8, №94

Руководитель: Ибрагимова Елена Геннадьевна

График работы:

Понедельник: 9.00 – 15.00

Вторник: 9.00 – 15.00 

Среда: 9.00 – 15.00

Четверг: 9.00 – 15.00 

(2, 4 месяца — методический день)

(1-й и 2-ой месяца — домашняя экспертиза)

Пятница: 9.00 – 15.30

тел. 576-10-73

Дополнительную информацию об ФГУ «Главное бюро медико-социальной экспертизы по Санкт-Петербургу» можно получить на сайте: http://www.mse78.ru/

КОМИТЕТ ПО ТРУДУ И ЗАНЯТОСТИ НАСЕЛЕНИЯ

Служба занятости населения Санкт-Петербурга является крупнейшим и надежным посредником на рынке труда Санкт-Петербурга, оказывающим широкий спектр услуг как гражданам, так и работадателям.

Подробная информация на сайте: www.rspb.ru 

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ – САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЕ РЕГИОНАЛЬНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ФОНДА СОЦИАЛЬНОГО СТРАХОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 Информацию о деятельности фонда можно получить на сайте: http://rofss.spb.ru/

В здании Центра социальной реабилитации по адресу: ул. Чудновского, дом 4, корпус 1, организованы три пункта выдачи ТСР, предоставляемых инвалидам, проживающим в Невском районе, за счет средств федерального и регионального бюджетов.

ООО «Реамед»

Подробная информация на сайте: http://reamed.tiu.ru/

БФ «Надежда»

Подробная информация  на сайте: http://www.nadezda.spb.ru/

ФГУП «СПб фабрика ортопедической обуви»

Подробная информация на сайте: http://www.spbforob.ru/

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ СПЕЦИАЛЬНОЕ РЕАБИЛИТАЦИОННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ПРОФЕССИОНАЛЬНО-РЕАБИЛИТАЦИОННЫЙ ЦЕНТР» (ПРЦ)

Цель деятельности профессионально-реабилитационного центра – интеграция людей с ограниченными возможностями в социальную и трудовую жизнь, возвращение к активной профессиональной деятельности. Для достижения этой цели ПРЦ осуществляет профессиональную реабилитацию, включающую профдиагностику, профессиональное обучение при сопрвождении психологов, социальных педагогов и медиков, содействие трудоустройству.

Подробную информацию о ПРЦ можно получить на сайте: www.p-rcenter.edu.ru

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ КОМПАНИЯ «ПУНТУКАС-ПУШКИН»

Санкт-Петербургская компания «Пунтукас-Пушкин» образована в 2000 году и с момента создания занимается производством и поставкой оборудования, обеспечивающего доступную среду людям с ограниченными физическими возможностями.

Основная продукция компании — подъемные платформы вертикального и наклонного перемещения,транспортные и мобильные подъемные устройства, потолочные и напольные подъемные системыдля инвалидов. Ассортимент включает также коттеджные, сервисные и грузовые подъемники.

Сегодня с помощью ООО «Пунтукас-Пушкин» инвалидными подъемными платформами наклонного и вертикального перемещения оснащены сотни жилых домов, административных зданий, учреждений здравоохранения и культуры, спортивно-оздоровительных комплексов, гостиниц, железнодорожных вокзалов и пешеходных переходов, что не только помогает инвалидам и другим маломобильным группам населения преодолевать средовые барьеры, но и позволяет вести активный образ жизни школьникам, студентам, спортсменам-паралимпийцам. Смотреть видео.

За время работы компании оборудовано более 400 объектов в 45 регионах Российской Федерации. Представительства ООО «Пунтукас-Пушкин» в других регионах страны осуществляют монтаж инвалидных подъемников. За последние годы установлены деловые связи с ведущими европейскими производителями подъемного оборудования для инвалидов.

Устанавливаемые компанией «Пунтукас-Пушкин» инвалидные подъемники соответствуют Правилам устройства и безопасной эксплуатации подъемных платформ для инвалидов, отличаются эстетичностью, удобством в использовании, оптимальным соотношением цены и качества. При изготовлении подъемников для инвалидов используются современные материалы, что делает продукцию привлекательной и надежной.

Компания постоянно расширяет модельный ряд инвалидного оборудования, широко применяя международный опыт. Отличительной особенностью предприятия является изготовление инвалидных подъемников по индивидуальным проектам.

Специалисты компании осуществляют полный спектр работ: проектирование и подбор оборудования для инвалидов, его изготовление, доставку, монтаж, гарантийное и сервисное обслуживание.

Вся продукция ООО «Пунтукас-Пушкин» сертифицирована и имеет разрешение Ростехнадзора на применение.

Предприятие является постоянным участником и дипломантом специализированных выставок.

Цель деятельности компании «Пунтукас-Пушкин» — обеспечение потребителя современной качественной продукцией и, как результат, достижение безопасности, комфорта, максимальной свободы действий, реализации прав и свобод людей, физические возможности которых ограничены.

Подробную информацию о компании можно получить на сайте: http://www.ppsp.ru/

1) Понятие медико-социальной экспертизы (МСЭ):
 
Медико-социальная экспертиза (раньше называлась врачебно-трудовой экспертизой, ВТЭ) — определение в установленном порядке потребностей освидетельствуемого лица в мерах социальной защиты, включая реабилитацию, на основе оценки ограничений жизнедеятельности, вызванных стойким расстройством функций организма.

2) Понятие «инвалид», основания определения группы инвалидности:
 
Инвалид — лицо, которое имеет нарушение здоровья со стойким расстройством функций организма, обусловленное заболеваниями, последствиями травм или дефектами, приводящее к ограничению жизнедеятельности и вызывающее необходимость его социальной защиты.
     
Ограничение жизнедеятельности — полная или частичная утрата лицом способности или возможности осуществлять самообслуживание, самостоятельно передвигаться, ориентироваться, общаться, контролировать свое поведение, обучаться и заниматься трудовой деятельностью.

В зависимости от степени расстройства функций организма и ограничения жизнедеятельности лицам, признанным инвалидами, устанавливается группа инвалидности, а лицам в возрасте до 18 лет устанавливается категория «ребенок-инвалид».

Санкт-Петербургское театральное товарищество «Комик-Трест» было образовано в 1991 г. в Санкт-Петербурге, как совершенно независимый театральный коллектив и счастливо сообщить, что таковым и остаётся по сегодняшний день. 

• Хотя за годы своего существования, мы так и не смогли определить свой жанр, мы выявили такие тенденции тяготения коллектива:
• Более к клоунаде, чем к трагедии
• Более к движению, чем к слову
• Более к импровизации, чем к драматургии
• Более к космополитизму, чем к местечковости
• Более к валюте, чем к рублю
• Более к Более, чем к Менее

Сегодня наша продукция это – театральные спектакли «Сэконд Хэнд», «Белая История», «СПАМ для ФЮРЕРА», уличное шоу «Антоний и Клеопатра» (также есть сценическая версия), шоу «Полный рататуй», эстрадный концерт – кабаре «Нафталин» и проект проведения презентаций и корпоративных праздников «Адреналин».

«Комик-Трест» — театр НЕ драматический, НЕ стационарный и Не репертуарный. Он хоть и НЕ большой, но, уж, поверьте, очень даже НЕ скучный. Да, и вообще, он совсем даже и НЕ театр, а театральное товарищество.

Лучше смеяться над нами, чем плакать над собой! 

Подробная информация на сайте: http://www.comic-trust.com

Центр «СИНЯЯ ПТИЦА» предлагает совершенно уникальный, инновационный взгляд на развитие детей с ОВЗ, включающий в себя:

• Полноценное творческое развитие и обучение детей с ОВЗ профессиональными педагогами Центра по направлениям «Танец», «Литературный театр», «Вокал», «Иконопись», «Изобразительное искусство», «Музыкальный театр» в соответствии с адаптированными авторскими программами, аккумулирующими опыт российских и зарубежных педагогов.
• Постоянный контроль процесса творческого обучения и продвижения талантливых детей с ОВЗ коррекционными педагогами и тьюторами на основе авторских российских разработок.
• Безопасность инклюзивной творческой среды Центра «СИНЯЯ ПТИЦА» для детей с ОВЗ.
• Продвижение талантливых детей с ОВЗ в сферу шоу-бизнеса и профессиональный рост воспитанников с гарантированной возможностью достижения творческого успеха в выбранном направлении.

Подробная информация на сайте: http://www.sinyaptica.ru/

ОМС | КВД №1

ГУЗ «ЛГБ №3 «Свободный сокол»

Жалобы на всё

Не убран мусор, яма на дороге, не горит фонарь? Столкнулись с проблемой — сообщите о ней!

Подать жалобу

Государственное учреждение здравоохранения «Липецкая городская больница №3 «Свободный сокол» является многопрофильным лечебным учреждением, оказывающим как экстренную, так и плановую медицинскую помощь. Медицинская помощь оказывается круглосуточно. В ургентные (дежурные) дни: 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 и 29  числа каждого месяца больница обслуживает население всего города. Стационар больницы насчитывает 295 коек. Учреждение обслуживает пациентов, проживающих в Сокольском районе г. Липецка, селах Сселки и Желтые Пески, рабочих завода «Свободный Сокол», ЗАО «Липецкцемент». Кроме этого, больница оказывает бесплатную медицинскую помощь по программе обязательного медицинского страхования, платные медицинские услуги.

Телефоны:

• Стол справок — 48-02-65
• Приёмное отделение — 48-02-66
• Травмпункт — 48-02-70
• Запись на эндоскопию — 48-02-34 (регистратура ЦАОП)
• Регистратура взрослой поликлиники по адресу: ул. Тамбовская, 1 — 48-02-12, 48-02-13 
• Регистратура взрослой поликлиники по адресу: ул. Шкатова, 1 — 27-03-98, 27-62-31, 27-70-90 
• Приёмная главного врача — 48-02-40

Телефоны и контакты администрации:

• Заместитель главного врача: Седых О.В. — 48-02-43

Телефоны горячей линии нашей организации:

• Поликлиника по ул. Тамбовская, 1 — 8-903-866-4944
• Поликлиника по ул. Шкатова, 1 — 8-903-866-4972
• Детская поликлиника по ул. Ушинского, 2 — 8-903-866-4958
• Стационар ул. Ушинского, 10 — 8-903-866-4845

Региональный онлайн-опрос по определению востребованных профессий

http://regionaljobs2021.vcot.info/

5 октября 2020 года — Международный День Врача

Информационные материалы о порядках оказания медицинской помощи

Диспансеризация

Уважаемые пациенты! Вы можете пройти диспансеризацию:

• с понедельника по пятницу, с 08:00 до 18:00;
• в субботу, с 09:00 до 14:00.

Обращаться в регистратуру.

Министерство цифрового развития, связи и массовых коммуникаций Российской Федерации

НПО «АННА»

Физико-химические характеристики, противогрибковая активность и свойства цитотоксичности.

B показывает, что контрольная папайя имела более серьезные симптомы антракноза, чем те, которые были покрыты оболочкой на протяжении всего периода хранения. После первых 3 дней хранения симптомы антракноза все еще отсутствовали на поверхности кожуры папайи, покрытой CaO Nps. На 3-й день серьезность заболевания контрольной папайи составляла 1,33 и постепенно увеличивалась до 4,00 (9-й день). Тяжесть заболевания контрольной папайи сохранила 4 балла.00 до 12 суток хранения. Между тем, папайя, покрытая CaO Nps в концентрации 15%, имела степень тяжести заболевания 1,33 на 6 день и оставалась постоянной на уровне 2,00 до конца периода хранения. Фунтитоксическая активность CaO Nps приписывается синергическому эффекту ионов кальция и Trigona sp. мед в процессе биосинтеза. Ионы кальция могут образовывать поперечные связи солевого мостика, которые могут поддерживать клеточную стенку, тем самым обеспечивая сохранение прочности плода [67]. Это обязательно укрепит клеточные стенки и обеспечит дополнительную защиту тканей плода от грибковой инфекции во время хранения [68].Аналогичным образом Madani et al. [69] утверждали, что ионы кальция могут препятствовать антракнозу поражать папайю. В том же духе Maringgal et al. [35] предположили, что фенольное соединение у Trigona sp. мед может способствовать противогрибковому потенциалу. Кроме того, открытие настоящего исследования предполагает, что меньший размер Nps будет иметь лучшие результаты in vivo из-за большей площади поверхности Nps, обеспечивающей лучший контакт и нарушение клеточной мембраны грибов. Более того, меньший размер Nps приведет к лучшему проникновению, абсорбции и миграции Nps в клеточную мембрану грибов.Таким образом, противогрибковое действие становится более эффективным. Другое состояние, называемое конидиями, было обнаружено на поверхности контрольной и покрытой 15% CaO Nps папайи после инокуляции (см. Фиг. 6A и B). На поверхности папайи, покрытой CaO Nps, было меньше спор, чем в контрольных фруктах. Результаты, полученные от противогрибковых актив-

…

Frontiers | Терапевтический потенциал биоактивных соединений в меде для лечения остеоартрита

Введение

Остеоартрит (ОА) — это инвалидизирующее состояние, характеризующееся дегенерацией суставов; это связано с различными этиологическими факторами, такими как старение, генетика, метаболический и биомеханический стресс.В этом контексте воспаление и окислительный стресс играют ключевую роль в прогрессирующем разрушении суставных тканей, включая суставной хрящ (AC), субхондральную кость, синовиальную мембрану и мениск, которые поддерживают функциональность суставов до тех пор, пока не произойдет обострение гомеостатической дисфункции (Minguzzi et al. , 2018). Несмотря на клиническую значимость ОА, которым страдает более четверти населения мира старше 18 лет (Chen D. et al., 2017), существуют ограниченные фармакологические стратегии для предотвращения прогрессирования ОА.

Лечение ОА включает контроль веса и специальные физические упражнения в качестве интервенционных стратегий для поддержки фармакологической терапии (Watt and Gulati, 2017). Первая линия вмешательства включает нестероидные противовоспалительные препараты и парацетамол для контроля хронической боли. Ингибиторы циклооксигеназы-II, внутрисуставные стероиды и добавки для повышения вязкости также рассматриваются, когда стандартное лечение не помогает; тем не менее, их клиническая эффективность у пациентов с сопутствующими заболеваниями невысока (Jones et al., 2019). Следовательно, использование обезболивающих не представляет собой терапевтическую стратегию для остановки или обращения вспять повреждения хряща и не регулирует гомеостаз AC, что делает AC склонным к дальнейшему повреждению (Saccomano, 2018).

В настоящее время продукты из ульев используются для лечения различных воспалительных заболеваний суставов в качестве немедикаментозной терапии. При альтернативных или дополнительных терапевтических схемах потенциальный физиопатологический эффект меда, пыльцы, прополиса и пчелиного яда наблюдался у людей (Almuhareb et al., 2019; Conrad et al., 2019), исследования на мышах (Owoyele et al., 2011; Hsieh et al., 2019) и in vitro, (Jeong et al., 2015; Locatelli et al., 2018). Эти преимущества для здоровья в основном наблюдаются при использовании меда из южного полушария, такого как мед манука и пчелиный мед без жала, и их польза для здоровья объясняется их фармакологически активными компонентами (Al-Hatamleh et al., 2020).

Согласно опубликованным данным, различные биоактивные соединения, обычно встречающиеся в меде, играют эффективную роль в уменьшении внутрисуставных повреждений путем ингибирования воспаления, окислительного стресса, синовиальной гиперплазии и ангиогенеза (Wang et al., 2007; Ян и др., 2018; Ли и др., 2019; Орхан и Дениз, 2020; Юань и др., 2020). В частности, защита хряща и усиление репаративных функций хондроцитов, индуцированные медом, включают несколько биологически активных молекул, таких как хризин, апигенин, кверцетин, байкалин, лютеолин, физетин, бутеин, среди других флавоноидов и фенольных соединений. Целью настоящего описательного обзора является обсуждение появляющегося медицинского использования меда и подчеркивание роли его полифенолов как потенциальных регуляторов суставного гомеостаза при ОА.Поэтому мы провели поиск опубликованных статей до марта 2021 года в базе данных PubMed с учетом следующих критериев: флавоноиды медового происхождения с биологическим действием на хондроциты и суставной гомеостаз. В результате этого поиска мы обнаружили, что данные in vitro в основном основаны на чистых соединениях, и только некоторые из них включали тесты в доклинических моделях ОА.

Влияние воспаления и окислительного стресса на гомеостаз хряща

Это дегенеративное заболевание суставов характеризуется нарушением гомеостаза суставов с устойчивым образованием провоспалительных цитокинов, ферментов деградации внеклеточного матрикса (ВКМ), свободных радикалов, включая активные формы кислорода (ROS) и химически активные формы азота (RNS) (Surapaneni and Venkataramana, 2007).

В нормальных условиях хондроциты выполняют анаболические функции, которые поддерживают низкооборотную замену определенных компонентов ВКМ, включая коллагены, протеогликаны и неколлагеновые белки (Singh et al., 2019). Скорость отложения белка ECM регулируется индуцируемым гипоксией фактором 1 альфа (HIF-1α), который в микроокружении с низкой концентрацией кислорода индуцирует экспрессию SOX9, главного регулятора транскрипции хондрогенеза. SOX9 способствует экспрессии специфичных для хондроцитов генов, таких как коллаген типа II (COL2A1) и аггрекан (ACAN), которые являются основными компонентами внеклеточного матрикса в AC (Akiyama et al., 2002; Amarilio et al., 2007) (Рисунок 1). Однако измененная функциональность антиоксидантной системы, несбалансированная передача сигналов воспаления, старение AC и другие неблагоприятные нарушения микросреды вызывают метаболический сдвиг от анаболизма к катаболизму (Singh et al., 2019). Высокоактивное метаболическое состояние в AC приводит к синтезу воспалительных и деградирующих белков, которые активируют клеточное старение и функцию иммунных клеток внутри остеоартрозного сустава.

РИСУНОК 1 .Нарушение регуляции гомеостаза суставов при ОА. (A) Анаболический метаболизм регулирует экспрессию генов и синтез белков COL2A1 и ACAN в хондроцитах, поддерживая компоненты AC в состоянии с низким оборотом. (B) Эта схема представляет собой нарушение гомеостаза AC, вызванное окислительным стрессом и провоспалительными цитокинами. Передача сигналов IL-1 и TNF-α запускает повышающую регуляцию MMP и ADAMTS. Затем усиленное высвобождение MMP-13 вызывает гидролиз COL2A1 и ACAN, которые считаются ключевыми компонентами матрицы AC.Деградация матрикса усиливается действием ADAMTS, что приводит к потере целостности хряща и дополнительной потере функции суставов. Воспаление, ROS и RNS не только стимулируют экспрессию ферментов деградации ECM, но также ухудшают способность хондроцитов восстанавливать поврежденный хрящ, блокируя передачу сигналов HIF-1α и SOX9. AC: суставной хрящ; ACAN: аггрекан; ADAMTS: дезинтегрин и металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина; COL2A1: коллаген II типа; ECM: внеклеточный матрикс; HIF-1α: индуцируемый гипоксией фактор 1 альфа; ММП: металлопротеиназы; ROS: активные формы кислорода; RNS: активные формы азота.

Вышеупомянутые изменения вызывают состояние устойчивого катаболизма, что увековечивает прогрессирующее разрушение хряща и разрушает ткани суставов. Поскольку количество хондроцитов и их жизнеспособность существенно влияют на ОА, синтез компонентов ВКМ снижается. Нарушение целостности AC ослабляет гомеостаз суставов, отрицательно влияя на функцию других тканей сустава, таких как синовиальная оболочка, мениск и субхондральная кость (Stolberg-Stolberg et al., 2020).Более того, из-за молекулярных стимулов, вызванных повреждением коллагеновой сети и синовитом, инфильтрация мононуклеарных клеток в синовиальную оболочку увеличивается, что приводит к устойчивым воспалительным сигнальным путям. Кроме того, повышенные воспалительные биомаркеры во внутрисуставном пространстве играют заметную роль в ремоделировании ВКМ, включая гипертрофическую дифференцировку хондроцитов (Minguzzi et al., 2018).

Дисбаланс между анаболизмом и катаболизмом, возникающий во время прогрессирования ОА, может быть немного нейтрализован экспрессией трансформирующего фактора роста-бета (TFG-β), который изменяет дисбаланс синтеза-замещения протеогликанов в ECM (Scharstuhl et al., 2002; Джими и др., 2019). Однако катаболическая активность также связана с более низким ответом на стимуляцию хондроцитов инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1), уменьшая продукцию белков ECM и, следовательно, репаративный процесс (Jimi et al., 2019; Morscheid и др., 2019).

Влияние воспаления на деградацию хряща

Медиаторы воспаления считаются важными участниками разрушения хряща и синовита при ОА. Однако генетические факторы, связанные со старением изменения и биомеханический стресс из-за ожирения, хирургического вмешательства или травматического повреждения являются основной причиной нарушения гомеостатической регуляции суставов при ОА (McAlindon et al., 2014). Кроме того, развитие, эволюция и сохранение ОА характеризуются постепенной потерей протеогликанов и COL2A1 с последующим образованием фиброзного хряща, что связано с высокой продукцией цитокинов, включая IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-15. и Ил-18. Передача сигналов провоспалительных цитокинов стимулирует фенотипический сдвиг в AC, апоптоз и усугубляет синовиальный фиброз (Jimi et al., 2019; Zhao et al., 2020). Обострение воспалительного стресса во внутрисуставном пространстве активирует канонический ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB) пути в хондроцитах и ​​синовиоцитах.Передача сигналов NF-κB обеспечивается комплексом мульти-субъединичной киназы IκB (IKK), который может отвечать на цитокиновый стимул (рис. 1). После активации NF-κB подвергается ядерной транслокации, а затем управляет экспрессией различных генов, включая индуцибельную циклооксигеназу 2 (ЦОГ-2), провоспалительные цитокины и хемокины, которые поддерживают воспаление суставов (Jimi et al., 2019). На молекулярном уровне высокая концентрация IL-1β и TNF-α в синовиальной жидкости может активировать катаболические процессы, вызывающие пироптоз синовиоцитов, подобный фибробластам (Shen et al., 2014; Zhang L. et al., 2019). В синовиальной мембране усиленное высвобождение провоспалительных цитокинов будет вызывать аномальную пролиферацию синовиоцитов, запускающую инфильтрацию иммунных клеток в синовиальную ткань. Кроме того, хемокиновый белок 1 макрофагов (MCP-1) стимулирует миграцию макрофагов и нейтрофилов в синовиальное пространство, что поддерживает высокий уровень воспаления, связанный с тяжестью ОА (Xu et al., 2015; Haraden et al., 2019). ).

Высокий уровень IL-1β внутри сустава индуцирует экспрессию генов матричных металлопротеиназ (MMP), дезинтегрина и металлопротеиназы (ADAM), а также экспрессию генов дезинтегрина и металлопротеиназы с тромбоспондиновым мотивом (ADAMTS) в хондроцитах и ​​синовиоцитах. , ускоряя развитие ОА из-за основной деградации ACAN и фибрилл коллагена в хрящах (Struglics et al., 2006). Более того, из-за высокой ферментативной активности в AC увеличивается концентрация продуктов разложения матрикса, включая фрагменты COL2A1, ACAN и фибронектин. Этот феномен вызывает повышенную регуляцию MMP, VEGF и высокую продукцию оксида азота (NO) за счет активации TLR2 в хондроцитах, что дополнительно способствует катаболической функции и разрушению хряща (Xie et al., 1993; Fichter et al., 2006; Hwang et al., 2015; Lees et al., 2015; Jung et al., 2019).

Окислительный и нитрозативный стресс при деградации хряща

Повторяющиеся циклы воспаления и устойчивое анаболико-катаболическое переключение могут вызвать перепроизводство ROS и RNS в хряще, нарушая внутриклеточный окислительно-восстановительный статус (Рисунок 1), который играет важную роль в регуляции гипертрофии хондроцитов, дисфункции митохондрий, а также роли в окислительном повреждении ДНК, белков и липидов (Ostalowska et al., 2006; Сурапанени и Венкатарамана, 2007; Гавриилидис и др., 2013). В этом контексте окислительный стресс модифицирует белки хрящевого матрикса, обнаруженные в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме хондроцитов, снижая их синтез (Yu and Kim, 2013). Кроме того, избыток ROS может также управлять ухудшением ECM через двумя разными механизмами. Во-первых, АФК могут осуществлять прямой гидролиз компонентов матрицы; во-вторых, он способствует экспрессии ММП, которые генерируют гипертрофический хрящевой матрикс (Lepetsos and Papavassiliou, 2016).

Предыдущие исследования показали снижение активности антиоксидантных ферментов при ОА, что ухудшает метаболизм и пролиферацию клеток хондроцитов (Morita et al., 2007; Surapaneni and Venkataramana, 2007; Goodwin et al., 2010). На окислительно-восстановительный баланс в AC влияет подавление гемоксигеназы 1 (HO-1), ведущее к окислительному стрессу и последовательному старению и апоптозу (Davidson et al., 2013; Cai et al., 2015; Takada et al., 2015). ). Концентрации оксида азота (NO) выше базовых, действуют как критическая сигнальная молекула при гипертрофической дифференцировке и апоптозе хондроцитов за счет заметного снижения передачи сигналов HIF-1α (Bai et al., 2019). Кроме того, гомеостатические пути, связанные с хондрогенезом, могут быть обменными из-за ингибирования HIF-1α (Рисунок 1).

Из-за этого сложного патофизиологического пейзажа апитерапия при ОА недавно стала новой нефармакологической стратегией для уменьшения молекулярных событий, которые вызывают структурные и функциональные повреждения в тканях суставов, вызванные воспалением, нитрозативным и окислительным стрессом при нарушениях AC.

Противовоспалительное и антиоксидантное действие меда

Мед — это натуральный вязкий сладкий и ароматный раствор, потребляемый из-за его высокой питательной ценности и его положительного воздействия на здоровье человека.В меде содержится около 200 различных химических соединений, включая широкий спектр фенольных соединений, которые обладают антиоксидантными, бактериостатическими, противомикробными и противовоспалительными свойствами (Alvarez-Suarez et al., 2013). Биологические эффекты меда объясняются его высокой концентрацией полифенольных соединений (флавоноидов), которые определяют его антиоксидантные и противовоспалительные свойства (Shen et al., 2019; Goslinski et al., 2020). Мед содержит различные биоактивные молекулы, включая p -куаровую кислоту, эвгенол, феруловую кислоту, кофейную кислоту, пинобанксин, пиноцембрин, хризин, кверцетин, апигенин, галангин, изорамнетин, галловую кислоту, кемпферол, сиринговую кислоту, лютеолин и нарингин; тем не менее, их концентрация варьируется в зависимости от типа меда (Ciulu et al., 2016; да Силва и др., 2016; Шен и др., 2019). Кроме того, новое исследование недавно идентифицировало везикулеподобные наночастицы (VLN) в качестве нового биологически активного агента в меде (Chen et al., 2021).

Мед с древних времен использовался в качестве лечебного средства при самых разных клинических состояниях. Его наиболее выдающаяся эффективность заключается в заживлении ран (Frydman et al., 2020; Smaropoulos and Cremers, 2020) и лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта (Bilsel et al., 2002; Miguel et al., 2017).Кроме того, в нескольких исследованиях оценивалось влияние меда на рак (Afrin et al., 2018b; Mohammed et al., 2020), диабет (Sahlan et al., 2020) и дислипидемии (Ramli et al., 2019), что показало значительную мелиоративные эффекты. Аналогичным образом сообщалось об антимикробных эффектах при использовании меда (Rosli et al., 2020).

О роли меда в воспалительном процессе сообщили Аль-Вайли и Бони (2003); они продемонстрировали, что при употреблении разбавленного натурального меда концентрация простагландина E2, простагландина F2α и тромбоксана B2 снижалась в плазме здоровых людей (Al-Waili and Boni, 2003).Другое недавнее исследование показало биологическую роль VLN, полученных из меда, которые обладают мощной противовоспалительной активностью, подавляя активацию инфламмасомы NLRP3 и передачу сигналов NF-κB. Кроме того, РНК малого размера были идентифицированы как молекулы, которые заметно улучшали активность инфламмасомы NLRP3, в частности, miR-4057 защищала мышей от острых воспалительных состояний в печени (Chen et al., 2021). С другой стороны, в различных исследованиях изучалось влияние потребления меда на уровни малонового диальдегида и АФК у спортсменов и моделей на мышах, когда люди подвергались высокоэффективным режимам физических упражнений.Авторы пришли к выводу, что потребление меда приводит к заметному снижению биомаркеров окислительного повреждения, вызванного высокой физической активностью (Ahmad et al., 2017; Jurcău and Jurcău, 2017; Hills et al., 2019).

Основываясь на результатах доклинических исследований, мед является новым перспективным средством для лечения прогрессирования ОА за счет воздействия на катаболизм в тканях суставов и восстановления суставного гомеостаза.

Потенциальное использование меда для регулирования суставного гомеостаза

Защитная активность меда при ОА была оценена на различных животных моделях и исследованиях in vitro .Предыдущие исследования были направлены на определение противовоспалительного действия меда манука на макрофаги, стимулированные LPS. Результаты показали, что мед манука увеличивает жизнеспособность клеток, уменьшая апоптоз, подавляя выработку свободных радикалов и ослабляя воспаление. Эти эффекты регулировались уменьшением белков каспазы-3, p-p38 и p -Erk1 / 2 на молекулярном уровне. Более того, также было продемонстрировано увеличение митохондриального дыхания и гликолитической активности, что привело к экспрессии и стимуляции p -AMPK, SIRT1 и PGC1alpha (Afrin et al., 2018а; Гаспаррини и др., 2018). Биологический потенциал меда манука объясняется соединениями кверцетина и галловой кислоты, которые также присутствуют в других мировых типах меда в высоких концентрациях (Tomás-Barberán et al., 1993; Samarghandian et al., 2017).

С другой стороны, исследование in vivo отметило появляющуюся противовоспалительную и антиоксидантную способность нигерийского меда при артрите, вызванном формальдегидом, у крыс линии Вистар. Это исследование показало, что прием меда значительно снижает воспаление, как и лечение индометацином в течение десятидневного вмешательства (Owoyele et al., 2011). Кроме того, было описано благотворное влияние меда и производных на его основе биоактивных соединений на здоровье костей (Kamaruzzaman et al., 2019).

Флавоноиды, содержащиеся в меде, удаляют свободные радикалы кислорода, уменьшая воспаление и сводя к минимуму повреждение тканей (Candiracci et al., 2012). Предыдущая работа Alvarez-Suarez et al. проанализировал фенольное содержание меда манука с помощью ВЭЖХ-МС , и было высказано предположение, что эти компоненты улучшают внутриклеточный антиоксидантный и противовоспалительный ответ (Alvarez-Suarez et al., 2016). Эффективность компонентов меда недавно была исследована на жизнеспособность хондроцитов, воспаление и передачу сигналов окислительного стресса.

Соединения меда обладают хондропротекторным эффектом

Хондрогенный потенциал биоактивных соединений меда наблюдался в различных исследованиях in vitro, и in vivo, (рис. 2), что свидетельствует о многообещающих применениях меда в качестве адъювантной терапии для восстановления гомеостаза хряща. особенно за счет подавления воспаления и окислительного стресса, обычно наблюдаемого при ОА.Хотя информация, касающаяся механизмов действия, касающегося суставного гомеостаза каждого флавоноида, содержащегося в меде, все еще ограничена, некоторые биологические процессы, лежащие в основе суставного воспаления, окислительного стресса, хондрозащиты и метаболизма в хрящах, уже были исследованы.

РИСУНОК 2 . Хондропротекторное действие биологически активных соединений меда. (A) Структура биоактивных молекул меда с потенциальным применением в борьбе с нарушением регуляции суставного гомеостаза. (B) Механизмы, вызываемые флавоноидами меда в суставах, пораженных остеоартритом. Различные флавоноиды, обнаруженные в меде, могут модулировать катаболизм в тканях суставов посредством нескольких сигнальных путей, способствующих экспрессии генов, связанных с хондрогенезом, таких как SOX9, ACAN и COL2A1. ACAN: аггрекан; ВОЗРАСТ: конечные продукты с улучшенным гликированием; ECM: внеклеточный матрикс; ГАГ: гликозаминогликаны; HIF-2α: индуцируемый гипоксией фактор 2 альфа; ММП: металлопротеиназы; NO: оксид азота; PGE2: простагландин E2; СОД: супероксиддисмутаза.↑ = активировать / стимулировать / увеличивать; ∅ = понижение / запрет / подавление / уменьшение.

Влияние соединений меда на воспаление суставов

Было подтверждено, что хризин, натуральный флавоноид, экстрагированный из меда, ослабляет передачу сигналов воспаления NLRP3, уменьшая синовит и уменьшая высвобождение IL-1β, IL-18, вещества p и гена кальцитонина. -связанный пептид в модели ОА коленного сустава, индуцированной мононатрием иодацетатом (MIA), у крыс (Liao et al., 2020). Второе исследование показало, что хризин резко блокировал индуцированную IL-1β деградацию IκB-α и активацию NF-κB in vitro с использованием поврежденных IL-1β человеческих хондроцитов (Zheng et al., 2017б).

Биологическая активность лютеолина, другого природного флавоноида, в отношении передачи сигналов о воспалении в хондроцитах была недавно подтверждена документально. Исследование in vitro доказало, что предварительная обработка лютеолином играет важную роль в борьбе с воспалением в хондроцитах крысы через в ингибировании индуцированной IL-1β продукции NO, PGE2 и TNF-альфа. Кроме того, лютеолин снижает фосфорилирование NF-kB, что способствует регуляции катаболической активности хондроцитов за счет снижения экспрессии белков iNOS, COX-2, MMP-1, MMP-3 и MMP-13 (Fei et al., 2019). Более того, исследования на животных показали, что введение через желудочный зонд (10 мг / кг / день в течение 45 дней) на модели ОА, вызванной МИА, оказывает защитный эффект, ослабляя разрушение АЦ и прогрессирование ОА (Fei et al., 2019). В другом исследовании оценивалась биологическая активность лютеолина, модулирующая катаболическую активность хондроцитов, полученных из модели ОА у морских свинок; сообщают, что лютеолин вызывает подавление JNK, p38 и MMP-13 и низкую продукцию воспалительных биомаркеров, включая NO, TNF-α и IL-6 (Xue et al., 2019).

Эффективность кверцетина как противовоспалительной молекулы была недавно подтверждена документально. Hu et al. продемонстрировали, что кверцетин подавляет воспаление, модулируя поляризацию синовиальных макрофагов в соответствии с фенотипом M2 и индуцируя экспрессию факторов роста, таких как TGF-β и IGF, которые способствуют хондрогенезу. Хондрозащитный эффект также наблюдался in vivo при внутрисуставном введении кверцетина (Hu et al., 2019).

Влияние соединений меда на ферменты, разлагающие ЕСМ

Также была описана роль различных флавоноидов в поддержании синтеза компонентов ЕСМ.Использование хризина в исследовании in vitro показало благоприятные эффекты, предполагая, что этот флавоноид регулирует экспрессию ММР-1, ММР-3, ММР-13, ADAMTS-4 и ADAMTS-5, а также деградацию ACAN. и COL2A1 на человеческих хондроцитах, поврежденных IL-1β (Zheng et al., 2017b). Эти результаты подтверждаются недавним исследованием, в котором хризин оказывал защитный эффект на хрондроциты ОА человека посредством подавления хромосомного белка с высокой подвижностью группового бокса (HMGB1).Было продемонстрировано, что хризин увеличивает экспрессию COL2A1, в то время как апоптоз клеток, MMP-13 и IL-6 ингибируются (Zhang C. et al., 2019). Таким образом, хризин может быть потенциальным средством при лечении ОА. Байкалин — еще один многообещающий флавоноид, содержащийся в меде, с хондропротекторным действием. Хуанг и его коллеги недавно сообщили, что байкалин снижает уровни IL-1β и подавляет экспрессию коллагена I, ослабляя дегенерацию хряща и способствуя пролиферации суставных хондроцитов кролика, а также восстановлению ECM за счет секреции COL2A1 и ACAN через активацию гена SOX9. (Хуанг и др., 2017).

Также был изучен биологический потенциал физетина и бутеина. Эти соединения обладают противовоспалительным и антиоксидантным действием, восстанавливая экспрессию COL2A1, ACAN и протеогликанов в однослойных культурах хондроцитов. Физетин и бутеин также могут регулировать провоспалительное повреждение, вызванное IL-1β, за счет индукции низкой продукции NO и PGE2, а также значительного ингибирования экспрессии металлопротеиназ и аггреканаз (Zheng et al., 2017a; Zheng et al., 2017c). Кроме того, модели in vivo OA показали меньшее разрушение хряща и повреждение субхондральной кости, когда мышей лечили бутеином и физетином через внутрибрюшинный и пероральный желудочный зонд соответственно (Zheng et al., 2017a; Zheng et al., 2017c) .

Лютеолин показал потенциальную роль хондропротекторной молекулы. In vivo и in vitro Исследования документально подтвердили, что лютеолин ингибирует экспрессию генов и синтез белка MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADAMTS-4 и ADAMTS-5 в культивируемых суставных хондроцитах, стимулированных IL-1β; Кроме того, для анализа прямого действия лютеолина на суставы крыс этим животным вводили внутрисуставную инъекцию лютеолина, что показало ингибирование продукции ММР-3 перед стимуляцией IL-1β (20 нг / 30 мкл) (Kang et al., 2014).

Апигенин — еще одно соединение меда, которое может играть важную роль в гомеостазе переменного тока. Исследование продемонстрировало, что апигенин снижает экспрессию MMP-13 на линии клеток хондроцитов человека SW1353 , обработанной IL-1β, посредством подавления передачи сигналов c-FOS / AP-1 и JAK / STAT (Lim et al., 2011). Более того, сообщалось, что апигенин может ингибировать экспрессию HIF-2α, который является главным регулятором катаболических факторов, таких как MMP-3, MMP-13, ADAMTS-4, IL-6 и COX (Cho et al., 2019). Недавно Park JS et al. Описали антидегенеративный эффект апигенина. , который сообщил, что эта молекула регулирует экспрессию генов разрушающих матрикс ферментов, таких как MMP1, MMP-3, MMP-13, ADAMTS-4 и ADAMTS-5, в хондроцитах кролика. Кроме того, было замечено, что продукция MMP-3 ингибировалась у крыс, получавших апигенин плюс IL-1β (Park et al., 2016).

Влияние соединений меда на окислительный стресс и антиоксидантные механизмы

В этом контексте нарушение регуляции надазы CD38 может нарушить гомеостаз суставных хондроцитов, вызывая чрезмерный окислительный стресс в сочетании со значительным снижением экспрессии сиртуина-1 (SIRT-1) .Тем не менее, некоторые флавоноиды, такие как апигенин и кверцетин, могут действовать как ингибиторы CD38, ослабляя высвобождение NO и выработку митохондриального супероксида через , поддерживая функцию SIRT-1 и SIRT-3, и регулируя снижение NAD ⁺ при стимулировании IL-1β. хондроциты человека (Kellenberger et al., 2011; Ansari et al., 2020).

Исследования с использованием in vitro IL-1β-поврежденных человеческих хондроцитов также подтверждают биологическую роль хризина в ингибировании окислительного стресса.Zheng et al. наблюдали, что хризин значительно ингибирует индуцированную IL-1β продукцию NO и PGE2 на хондроцитах человека, которые предварительно обрабатывались и впоследствии стимулировались провоспалительным агентом. Кроме того, этот флавоноид подавлял экспрессию COX-2 и iNOS (Zheng et al., 2017b).

Недавно в исследовании сообщалось, что роль кверцетина не ограничивается подавлением воспаления, поскольку кверцетин также способствует анаболической активности в отношении стимулированных IL-1β хондроцитов крыс, а также антиапоптотического эффекта, через , направляя ROS и подавляя ER стресс через активацию сигнального пути SIRT1 / AMPK (Feng et al., 2019; Hu et al., 2019). Кроме того, второй отчет показал, что введение кверцетина через желудочный зонд в дозе 25 мг / кг ^— л на модели ОА коленного сустава на кроликах активирует супероксиддисмутазу (SOD) и тканевой ингибитор металлопротеиназы-1 (TIMP-1), способствуя подавлению регуляции. MMP-13 в синовиальной ткани (Wei et al., 2019). Таким образом, кверцетин снижает дегенерацию тканей при ОА, ослабляя реакции на окислительный стресс и ингибируя деградацию ЕСМ хряща.

Есть разные потенциальные свойства апигенина.Например, Crasci et al. сообщили, что апигенин может быть акцептором свободных радикалов и мощным ингибитором конечного продукта гликирования. Они также показали, что апигенин восстанавливает продукцию гликозаминогликанов (ГАГ), когда он используется для лечения суставных хондроцитов человека, ранее стимулированных IL-1β (Crasci et al., 2018).

Влияние соединений меда на хондрозащиту

Биологическая активность байкалина согласовывалась в различных исследованиях, показывая, что байкалин защищает хондроциты от апоптоза и деградации ECM (Chen C.et al., 2017; Ян и др., 2018; Ли и др., 2020). В этом смысле Chen et al. идентифицировал байкалин как потенциального кандидата для лечения ОА, поскольку он предотвращал разрушение хряща и облегчение синовита в моделях ОА in vivo (Chen C. et al., 2017). Более того, байкалин подавляет экспрессию генов, связанных с апоптозом, индуцированную H ₂ O ₂ (Pan et al., 2017; Cao et al., 2018), в то время как индуцирует экспрессию COL2A1, ACAN и SOX9 в H ₂ . О ₂ -обработанные хондроциты (Cao et al., 2018).

Хорошо известно, что поддержание аутофагии необходимо для сохранения целостности хряща. В этом смысле новое исследование документально подтвердило, что байкалин играет антиапоптотическую роль через повышающую регуляцию экспрессии Bcl-2 и активацию аутофагии через miR-766–3p / фактор, индуцирующий апоптоз, связанный с митохондриями 1 (AIFM1). оси, которая усиливает синтез ECM на хондроцитах OA человека (Li et al., 2020). Аналогичным образом Ansari et al. обнаружили, что другой флавоноид, бутеин, может активировать аутофагию в стимулированных IL-1β хондроцитах человека путем ингибирования механистической мишени передачи сигналов рапамицина (mTOR) (Ansari et al., 2018).

Учитывая несколько преимуществ для здоровья и общего благополучия, которые были связаны с медом и его компонентами, растущее использование этих продуктов в качестве дополнительной стратегии для регулирования молекулярного механизма, лежащего в основе гомеостаза суставов, ведет к дальнейшим исследованиям в области тканевой инженерии для хрящевой ткани. ремонт.

Мед в конструировании хрящевой ткани

Способность хряща к самовосстановлению низкая, даже когда он заменяется тканевыми конструкциями.Однако многие многообещающие стратегии все еще пытаются способствовать репарации и регенерации AC. В связи с этим недавние исследования были сосредоточены на разработке каркасов на основе биоматериалов меда, таких как гидрогели, для ускорения восстановления хрящей благодаря внутренним антибактериальным свойствам меда и его уникальной вязкости, улучшающим механические свойства гидрогелей (Abd El-Malek et al. al., 2017; Hixon et al., 2019; Bonifacio et al., 2020b). Инновационное включение меда манука в гидрогель способствует in vitro хондрогенезу мезенхимальных стволовых клеток человека через , увеличивая экспрессию COL2A1, а также синтез ГАГ и протеогликанов; кроме того, не наблюдалось цитотоксического эффекта (Bonifacio et al., 2018; Bonifacio et al., 2020a). На сегодняшний день in vivo исследований активности гидрогелей, содержащих мед, показали значительные результаты в подавлении инфекций и нетяжелых иммунологических реакций (Bonifacio et al., 2020a), которые представляют собой многообещающий инструмент для регенерации хрящевой ткани.

Биобезопасность меда для клинического применения

Повышенный интерес к меду для использования в медицине ведет к строгому регулированию его качества и безопасности. Мед также может содержать токсичные соединения, включая пестициды (Chiesa et al., 2018; El Agrebi et al., 2020), тяжелых металлов (Bartha et al., 2020; Bosancic et al., 2020) и антибиотиков (Barrasso et al., 2018) из-за загрязнения окружающей среды в районах сбора меда. Бактериальное заражение — еще один важный фактор, который необходимо учитывать, чтобы убедиться, что мед подходит для терапевтических целей; например, присутствие спор Clostridium botulinum было ранее идентифицировано в образцах меда (Nevas et al., 2002; Rosli et al., 2020). В этом контексте использование меда медицинского качества (MGH) гарантирует его безопасность для клинического применения (Hermanns et al., 2019). Было доказано, что биоактивность меда как антимикробные, ранозаживляющие, антиоксидантные и противовоспалительные свойства все еще присутствуют после стерилизации гамма-излучением и продления условий хранения (Postmes et al., 1995; Molan and Allen, 1996; Hussein et al. , 2014).

Хотя Манука MGH широко исследуется как новая немедикаментозная терапевтическая стратегия во всем мире, появляются и другие типы меда с аналогичной биологической активностью. В ранних отчетах мед от пчел без жала, включая Melipona spp., Trigona spp., Tetragonisca spp. И Scapt o trigona spp. Проявили терапевтические свойства для лечения воспалений (Ranneh et al., 2019; Biluca et al., 2020), заживления ран (Abd Jalil et al., 2017; Abdul Malik et al., 2020) и окислительный стресс (Abid et al., 2017; Ranneh et al., 2018; Biluca et al., 2020). Кроме того, ранее сообщалось о биодоступности наиболее многообещающих соединений, таких как апигенин, хризин и кверцетин, в меде от пчел без жала (Zulkhairi Amin et al., 2018). Следовательно, они обладают биологическим потенциалом для современного применения в медицине при других патологиях, связанных с нарушением регуляции суставного гомеостаза.

Заключение и перспективы на будущее

С древних времен терапевтические эффекты меда описывались и широко наблюдались в улучшении клинического течения ран, кашля, кожных инфекций и воспалений. В настоящее время изучается эффективность меда при противодействии повреждению суставов для улучшения качества жизни людей с ОА.Мы знаем, что биоактивные соединения меда обладают хондрозащитной активностью, противодействуя гомеостатической дисрегуляции суставов. Следовательно, его использование в качестве терапевтического инструмента при лечении ОА широко поддерживается, поскольку оно может изменить основные сигнальные пути, связанные с ОА. Эта адъювантная нефармакологическая стратегия может облегчить боль, регулировать гомеостаз суставов и восстанавливать AC, замедляя прогрессирование ОА; таким образом, уменьшаются физические ограничения, инвалидность, психический стресс и социально-экономическое бремя, обычно наблюдаемое у людей с этим хроническим заболеванием.

Имеются явные доказательства того, что натуральные продукты представляют собой отличный источник биоактивных молекул с потенциальным медицинским применением. Мы представили семь натуральных соединений, полученных из меда, в качестве возможных кандидатов для лечения ОА из-за их хондропротекторной активности. Однако существует ограниченное количество отчетов in vitro, и in vivo, , показывающих молекулярные пути, лежащие в основе биологического действия флавоноидов, полученных из меда. Гомеостаз суставов довольно сложен, и его полное восстановление одной молекулой после воздействия биомеханического, воспалительного или окислительного стресса может быть сложным.Тем не менее, максимальный терапевтический потенциал может быть достигнут за счет комбинации этих молекул. Однако подходящая дозировка и результат представляют собой сложную проблему. В этом контексте необходимы дальнейшие доклинические исследования для подтверждения новых применений меда в качестве рациональной терапевтической стратегии при ОА, учитывая, что в большинстве текущих отчетов было показано влияние биологически активных флавоноидов на регуляцию суставного гомеостаза в исследовании in vitro . Наконец, очень важно разработать клинические испытания для проверки безопасности и эффективности биоактивных соединений, полученных из меда, чтобы лучше понять их активность на клеточном и молекулярном уровне для будущих терапевтических подходов.

Вклад авторов

CM-A и AL-R придумали идею для обзора. CM-A, MC-R и RE-V внесли свой вклад в составление рукописи. AL-R, LG-Q, CP, GM-N внесли свой вклад в редактирование и контекстный дизайн. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología за финансовую поддержку CM-A для его докторской степени. исследования; стипендия № 332962.

Ссылки

Абд Эль-Малек, Ф. Ф., Юсеф А. С. и Эль-Ассар С. А. (2017). Гидрогелевая пленка, содержащая новую формулу из меда манука для лечения хронических раневых инфекций. J. Glob. Противомикробный. Сопротивляться. 11, 171–176. doi: 10.1016 / j.jgar.2017.08.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Абдул Малик, Н., Мохамед М., Мустафа М. З. и Зайнуддин А. (2020). In vitro Модуляция генов внеклеточного матрикса пчелиным медом без жала при клеточном старении клеток дермальных фибробластов человека. J. Food Biochem. 44 (1), e13098. doi: 10.1111 / jfbc.13098

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Abid, M., Yaich, H., Cheikhrouhou, S., Khemakhem, I., Bouaziz, M., Attia, H., et al. (2017). Антиоксидантные свойства и характеристика фенольного профиля с помощью ЖХ-МС / МС отобранных корок тунисского граната. J. Food Sci. Technol. 54 (9), 2890–2901. doi: 10.1007 / s13197-017-2727-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Afrin, S., Gasparrini, M., Forbes-Hernández, T. Y., Cianciosi, D., Reboredo-Rodriguez, P., Manna, P. P., et al. (2018a). Защитное действие меда манука на обработанные ЛПС макрофаги RAW 264.7. Часть 1: Повышение жизнеспособности клеток, регуляция клеточного апоптоза и улучшение функции митохондрий. Food Chem.Toxicol. 121, 203–213. doi: 10.1016 / j.fct.2018.09.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Afrin, S., Giampieri, F., Gasparrini, M., Forbes-Hernández, T. Y., Cianciosi, D., Reboredo-Rodriguez, P., et al. (2018b). Ингибирующий эффект меда манука на HCT-116 рака толстой кишки человека и рост клеток LoVo. Часть 1: Подавление клеточной пролиферации, стимулирование апоптоза и остановка клеточного цикла. Food Funct. 9 (4), 2145–2157. DOI: 10.1039 / c8fo00164b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ахмад, Н. С., Абдул Азиз, А., Конг, К. В., Хамид, М. С. А., Чеонг, Дж. П. Г. и Хамза, С. Х. (2017). Доза-реакция меда Туаланг на постпрандиальную антиоксидантную активность и окислительный стресс у спортсменок: пилотное исследование. J. Altern. Дополнение. Med. 23 (12), 989–995. doi: 10.1089 / acm.2017.0129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Акияма, Х., Chaboissier, M.C., Martin, J.F., Schedl, A., and de Crombrugghe, B. (2002). Фактор транскрипции Sox9 играет важную роль в последовательных этапах пути дифференцировки хондроцитов и необходим для экспрессии Sox5 и Sox6. Genes Dev. 16 (21), 2813–2828. doi: 10.1101 / gad.1017802

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аль-Хатамле, М. А. И., Бур, Дж. К., Уилсон, К. Л., Плебански, М., Мохамуд, Р., и Мустафа, М. З. (2020). Антиоксидантные лечебные свойства продуктов пчеловодства без жала: последние достижения и будущие направления. Биомолекулы 10 (6), 923. doi: 10.3390 / biom10060923

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аль-Вайли, Н.С., и Бони, Н.С. (2003). Натуральный мед снижает концентрацию простагландина в плазме у нормальных людей. J. Med. Еда 6 (2), 129–133. doi: 10.1089 / 109662003322233530

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альмухареб, А. М., Альхавасси, Т. М., Альгамди, А. А., Омайр, М. А., Аларфадж, Х., Аларфадж, А., и другие. (2019). Распространенность использования дополнительной и альтернативной медицины среди пациентов с ревматоидным артритом в Саудовской Аравии. Saudi Pharm. J. 27 (7), 939–944. doi: 10.1016 / j.jsps.2019.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альварес-Суарес, Дж., Джампьери, Ф., и Баттино, М. (2013). Мед как источник диетических антиоксидантов: структура, биодоступность и доказательства защитного действия против хронических заболеваний человека. Curr. Med. Chem. 20 (5), 621–638. doi: 10.2174 / 0^713804999358

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альварес-Суарес, Дж. М., Джампьери, Ф., Кордеро, М., Гаспаррини, М., Форбс-Эрнандес, Т. Ю., Маццони, Л. и др. (2016). Активация передачи сигналов AMPK / Nrf2 Манука Медом защищает кожные фибробласты человека от окислительного повреждения за счет улучшения антиоксидантного ответа и митохондриальной функции, способствующей заживлению ран. J. Funct. Продукты питания 25, 38–49. DOI: 10.1016 / j.jff.2016.05.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Amarilio, R., Viukov, S. V., Sharir, A., Eshkar-Oren, I., Johnson, R. S., and Zelzer, E. (2007). HIF1-регуляция Sox9 необходима для поддержания дифференцировки гипоксических прехондрогенных клеток во время раннего скелетогенеза. Разработка 134 (21), 3917–3928. doi: 10.1242 / dev.008441

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ансари М. Ю., Ахмад Н. и Хакки Т. М. (2018).Бутеин активирует аутофагию через путь AMPK / TSC2 / ULK1 / mTOR для подавления экспрессии IL-6 в стимулированных IL-1β хондроцитах человека. Cell Physiol. Biochem. 49 (3), 932–946. doi: 10.1159 / 0004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ансари, М. Ю., Ахмад, Н., и Хакки, Т. М. (2020). Окислительный стресс и воспаление в патогенезе остеоартроза: роль полифенолов. Biomed. Фармакотер. 129, 110452. doi: 10.1016 / j.biopha.2020.110452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bai, Y., Гонг, Х., Доу, К., Цао, З., и Дун, С. (2019). Редокс-контроль дифференцировки хондроцитов и хондрогенеза. Free Radic. Биол. Med. 132, 83–89. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2018.10.443

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Barrasso, R., Bonerba, E., Savarino, A., Ceci, E., Bozzo, G., and Tantillo, G. (2018). Одновременное количественное обнаружение шести семейств антибиотиков в меде с помощью технологии Multi-Array биочипов. Вет. Sci. 6 (1), 1. doi: 10.3390 / vetsci6010001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барта, С., Таут, И., Годжи, Г., Влад, И. А., и Динулича, Ф. (2020). Содержание тяжелых металлов в полифлоровом меде и потенциальный риск для здоровья. Пример из Copşa Mică, Румыния. Внутр. J. Environ. Res. Общественное здравоохранение 17 (5), 1507. doi: 10.3390 / ijerph27051507

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Билсель, Ю., Бугра, Д., Яманер, С., Булут, Т., Чевикбас, У., Туркоглу, У. (2002). Может ли мед найти место в терапии колита? Влияние меда, преднизолона и дисульфирама на воспаление, оксид азота и образование свободных радикалов. Dig. Surg. 19 (4), 306–312. обсуждение 311-302. doi: 10.1159 / 000064580

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Билука, Ф. К., да Силва, Б., Каон, Т., Мор, Э. Т. Б., Виейра, Г. Н., Гонзага, Л. В. и др. (2020). Исследование фенольных соединений, антиоксидантной и противовоспалительной активности в пчелином меде без жала (Meliponinae). Food Res. Int. 129, 108756. doi: 10.1016 / j.foodres.2019.108756

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bonifacio, M. A., Cochis, A., Cometa, S., Scalzone, A., Gentile, P., Procino, G., et al. (2020a). Достижения в восстановлении хряща: влияние неорганических глин на улучшение механических и лечебных свойств антибактериальных гидрогелей геллановой камеди и меда манука. Mater. Sci. Англ. C 108, 110444. doi: 10.1016 / j.msec.2019.110444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонифачо, М.A., Cochis, A., Cometa, S., Scalzone, A., Gentile, P., Procino, G., et al. (2020b). Данные о влиянии неорганических глин на улучшение механических и лечебных свойств антибактериальных гидрогелей геллановой камеди и меда манука. Краткие данные 28, 105096. doi: 10.1016 / j.dib.2019.105096

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bonifacio, M. A., Cometa, S., Cochis, A., Gentile, P., Ferreira, A. M., Azzimonti, B., et al. (2018). Антибактериальная эффективность соответствует улучшенным механическим свойствам: композитные гидрогели Manuka Honey / геллановой камеди для восстановления хрящей. Carbohydr. Polym. 198, 462–472. doi: 10.1016 / j.carbpol.2018.06.115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bosancic, B., Zabic, M., Mihajlovic, D., Samardzic, J., and Mirjanic, G. (2020). Сравнительное исследование токсичных остатков тяжелых металлов и других свойств меда из различных экологических производственных систем. Environ. Sci. Загрязнение. Res. 27 (30), 38200–38211. doi: 10.1007 / s11356-020-09882-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цай, Д., Инь, С., Ян, Дж., Цзян, К., и Цао, В. (2015). Ингибирование гистон-деацетилазы активирует Nrf2 и защищает от остеоартрита. Arthritis Res. Ther. 17, 269. doi: 10.1186 / s13075-015-0774-3

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Candiracci, M., Piatti, E., Dominguez-Barragán, M., García-Antrás, D., Morgado, B., Ruano, D., et al. (2012). Противовоспалительная активность экстракта флавоноидов меда на липополисахарид-активированных клетках микроглии N13. J. Agric. Food Chem. 60 (50), 12304–12311. doi: 10.1021 / jf302468h

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цао, Дж., Чжан, Ю., Ван, Т., и Ли, Б. (2018). Стресс эндоплазматической сети участвует в защите байкалином хондроцитов пациентов с остеоартритом. Доза-реакция 16 (4), 15518810636. doi: 10.1177 / 15518810636

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, C., Zhang, C., Цай, Л., Се, Х., Ху, В., Ван, Т. и др. (2017). Байкалин подавляет индуцированную IL-1β экспрессию воспалительных цитокинов посредством блокирования NF-b в хондроцитах остеоартрита человека и демонстрирует защитный эффект на моделях остеоартрита у мышей. Внутр. Иммунофармакол. 52, 218–226. doi: 10.1016 / j.intimp.2017.09.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, D., Shen, J., Zhao, W., Wang, T., Han, L., Hamilton, J. L., et al. (2017). Остеоартрит: к всестороннему пониманию патологического механизма. Bone Res. 5, 16044. doi: 10.1038 / boneres.2016.44

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, X., Liu, B., Li, X., An, T. T., Zhou, Y., Li, G., et al. (2021 г.). Идентификация противовоспалительных наночастиц, подобных пузырькам, в меде. J. Внеклеточные везикулы 10 (4), e12069. doi: 10.1002 / jev2.12069

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кьеза, Л. М., Пансери, С., Нобиле, М., Чериани, Ф. и Ариоли, Ф. (2018).Распределение СОЗ, пестицидов и остатков антибиотиков в органическом меде из различных областей производства. Пищевые добавки и загрязняющие вещества: A 35 (7), 1340–1355. doi: 10.1080 / 149.2018.1451660

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cho, C., Kang, L.J., Jang, D., Jeon, J., Lee, H., Choi, S., et al. (2019). Cirsium Japonicum Var. Maackii и апигенин блокируют Hif-2α-индуцированное разрушение хряща при остеоартрите. J. Cell Mol. Med. 23 (8), 5369–5379.doi: 10.1111 / jcmm.14418

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Конрад, В. Дж., Хазан, Л. Л., Латорре, А. Дж., Якубовска, А., и Ким, К. М. Х. (2019). Эффективность и безопасность яда медоносной пчелы ( Apis mellifera ) Кожные инъекции для лечения остеоартрита боли в коленях и инвалидности: рандомизированное контролируемое исследование. J. Altern. Дополнение. Med. 25 (8), 845–855. doi: 10.1089 / acm.2019.0121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Crascì, L., Кардиле, В., Лонгитано, Г., Нанфито, Ф., и Панико, А. (2018). Антидегенеративный эффект апигенина, лютеолина и кверцетина на культуры кератиноцитов и хондроцитов человека: оценка SAR. Drug Res. (Штутг) 68 (3), 132–138. doi: 10.1055 / s-0043-120662

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

да Силва, П. М., Гош, К., Гонзага, Л. В., Коста, А. С. О. и Фетт, Р. (2016). Мед: химический состав, стабильность и подлинность. Food Chem. 196, 309–323. doi: 10.1016 / j.foodchem.2015.09.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвидсон, Р. К., Джапп, О., Феррарс, Р., Кей, К. Д., Калли, К. Л., Нортон, Р. и др. (2013). Сульфорафан подавляет разрушающие матрицу протеазы и защищает хрящ от разрушения In vitro и In vivo . Arthritis Rheum. 65 (12), 3130–3140. doi: 10.1002 / art.38133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эль-Агреби, Н., Този, С., Уилмарт, О., Сиппо, М.-Л., де Грааф, Д. К., и Сэгерман, К. (2020). Воздействие медоносных пчел и потребителей и характеристика риска гербицида на основе глифосата (GBH) и продукта его разложения (AMPA): остатки в перге, воске и меде. Sci. Total Environ. 704, 135312. doi: 10.1016 / j.scitotenv.2019.135312

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fei, J., Liang, B., Jiang, C., Ni, H., and Wang, L. (2019). Лютеолин подавляет индуцированное IL-1β воспаление в хондроцитах крыс и ослабляет прогрессирование остеоартрита на модели крыс. Biomed. Фармакотер. 109, 1586–1592. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.09.161

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фен, К., Чен, З., Пэнчэн, Л., Чжан, С., и Ван, X. (2019). Кверцетин ослабляет апоптоз, вызванный окислительным стрессом, посредством SIRT1 / AMPK-опосредованного ингибирования ER-стресса в хондроцитах крыс и предотвращает прогрессирование остеоартрита на модели крыс. J. Cell Physiol. 234 (10), 18192–18205. DOI: 10.1002 / JCP.28452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fichter, M., Körner, U., Schömburg, J., Jennings, L., Cole, A.A., and Mollenhauer, J. (2006). Продукты распада коллагена модулируют экспрессию матриксной металлопротеиназы в культивируемых суставных хондроцитах. J. Orthop. Res. 24 (1), 63–70. doi: 10.1002 / jor.20001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frydman, G.H., Olaleye, D., Annamalai, D., Layne, K., Yang, I., Каафарани, Х.М.А. и др. (2020). Микроиглы Manuka Honey для улучшенного заживления ран и профилактики и / или лечения метициллин-резистентной инфекции Staphylococcus aureus (MRSA) в области хирургического вмешательства. Sci. Rep. 10 (1), 13229. doi: 10.1038 / s41598-020-70186-9

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gasparrini, M., Afrin, S., Forbes-Hernández, T. Y., Cianciosi, D., Reboredo-Rodriguez, P., Amici, A., et al. (2018). Защитное действие меда манука на обработанные LPS RAW 264.7 Макрофаги. Часть 2: Контроль повреждений, вызванных окислительным стрессом, повышение активности антиоксидантных ферментов и ослабление воспаления. Food Chem. Toxicol. 120, 578–587. doi: 10.1016 / j.fct.2018.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gavriilidis, C., Miwa, S., von Zglinicki, T., Taylor, R. W., and Young, D. A. (2013). Дисфункция митохондрий при остеоартрите связана с подавлением супероксиддисмутазы 2. Arthritis Rheum. 65 (2), 378–387. doi: 10.1002 / art.37782

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Goodwin, W., McCabe, D., Sauter, E., Reese, E., Walter, M., Buckwalter, J. A., et al. (2010). Ротенон предотвращает гибель хондроцитов, вызванную ударами. J. Orthop. Res. 28 (8), 1057–1063. doi: 10.1002 / jor.21091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Goslinski, M., Nowak, D., and Klebukowska, L. (2020). Антиоксидантные свойства и антимикробная активность меда манука по сравнению с польским медом. J. Food Sci. Technol. 57 (4), 1269–1277. DOI: 10.1007 / s13197-019-04159-w

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Haraden, C. A., Huebner, J. L., Hsueh, M.-F., Li, Y.-J., and Kraus, V.B. (2019). Биомаркеры синовиальной жидкости, связанные с тяжестью остеоартрита, отражают воспаление, связанное с макрофагами и нейтрофилами. Arthritis Res. Ther. 21 (1), 146. doi: 10.1186 / s13075-019-1923-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hermanns, R., Mateescu, C., Thrasyvoulou, A., Tananaki, C., Wagener, F. A. D. T. G., and Cremers, N.A.J. (2019). Определение стандартов для меда медицинского качества. J. Apicultural Res. 59 (2), 125–135. doi: 10.1080 / 00218839.2019.16

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хиксон, К. Р., Богнер, С. Дж., Роннинг-Арнесен, Г., Яновяк, Б. Э. и Селл, С. А. (2019). Изучение антибактериальных свойств меда манука при включении в каркас для инженерии тканей из криогеля, гидрогеля и электропрядения. Гели 5 (2), 21. doi: 10,3390 / гели5020021

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hsieh, C.-Y., Li, L.-H., Rao, YK, Ju, T.-C., Nai, Y.-S., Chen, Y.-W., et al. . (2019). Механистический взгляд на ослабление воспаления подагры тайваньским зеленым прополисом через ингибирование инфламмасомы NLRP3. Дж. Клеточная физиология . 234 (4), 4081–4094. doi: 10.1002 / jcp.27204

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hu, Y., Гуй, З., Чжоу, Ю., Ся, Л., Лин, К., и Сюй, Ю. (2019). Кверцетин облегчает остеоартрит крыс, подавляя воспаление и апоптоз хондроцитов, модулируя поляризацию синовиальных макрофагов до макрофагов M2. Free Radic. Биол. Med. 145, 146–160. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2019.09.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, X., Wu, H., Wang, L., Zheng, L., и Zhao, J. (2017). Защитное действие байкалина на суставные хондроциты кролика in vitro. Exp. Ther. Med. 13 (4), 1267–1274. doi: 10.3892 / etm.2017.4116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хусейн, С. З., Юсофф, К. М., Макпол, С., и Мохд Юсоф, Ю. А. (2014). Влияет ли гамма-излучение на физико-химические свойства меда? Clin. Ter 165 (2), e125–33. doi: 10.7471 / CT.2014.1695

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hwang, H. S., Park, S. J., Cheon, E. J., Lee, M. H., and Kim, H.А. (2015). Экспрессия матричных металлопротеиназ, индуцированная фрагментом фибронектина, опосредована MyD88-зависимым сигнальным путем TLR-2 в хондроцитах человека. Arthritis Res. Ther. 17, 320. doi: 10.1186 / s13075-015-0833-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jeong, Y.-J., Shin, J.-M., Bae, Y.-S., Cho, H.-J., Park, K.-K., Choe, J.-Y. ., и другие. (2015). Мелиттин обладает хондропротекторным действием, подавляя экспрессию MMP-1 и MMP-8 через , блокируя сигнальный путь NF-b и AP-1 в хондроцитах. Внутр. Иммунофармакол. 25 (2), 400–405. doi: 10.1016 / j.intimp.2015.02.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, И. А., Тогаши, Р., Уилсон, М. Л., Хекманн, Н., и Вангснесс, К. Т. (2019). Варианты внутрисуставного лечения остеоартрита коленного сустава. Nat. Rev. Rheumatol. 15 (2), 77–90. doi: 10.1038 / s41584-018-0123-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jung, Y.-K., Park, H.-R., Cho, H.-J., Jang, J.-A., Lee, E.-J., Han, M.-S., et al. (2019). Продукты разложения хондроитинсульфата могут вызывать гипертрофические изменения и продукцию MMP-13 / ADAMTS5 в хондроцитах. Sci. Rep. 9 (1), 15846. doi: 10.1038 / s41598-019-52358-4

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jurcău, R., and Jurcău, I. (2017). Влияние приема меда манука на малоновый диальдегид при интенсивных упражнениях. Палестина. Третье тысячелетие. Civ. Спорт 18, 201–205.doi: 10.26659 / pm3.2017.18.4.201

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kamaruzzaman, M. A., Chin, K.-Y., and Mohd Ramli, E. S. (2019). Обзор потенциального положительного воздействия меда на здоровье костей. Evid. На основе дополнения. Альтерн. Med. 2019, 8543618. doi: 10.1155 / 2019/8543618

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kang, B.-J., Ryu, J., Lee, C.J., and Hwang, S.-C. (2014). Лютеолин подавляет активность, секрецию и экспрессию генов MMP-3 в культивируемых суставных хондроцитах и ​​производство MMP-3 в коленном суставе крысы. Biomol. Ther. 22 (3), 239–245. doi: 10.4062 / biomolther.2014.020

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келленбергер, Э., Кун, И., Шубер, Ф., и Мюллер-Штеффнер, Х. (2011). Флавоноиды как ингибиторы CD38 человека. Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (13), 3939–3942. doi: 10.1016 / j.bmcl.2011.05.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лис, С., Голуб, С. Б., Ласт, К., Зенг, В., Джексон, Д. К., Саттон, П., и другие. (2015). Биоактивность 32-мерного фрагмента аггрекана опосредуется через Toll-подобный рецептор 2 . Arthritis Rheumatol. 67 (5), 1240–1249. doi: 10.1002 / art.39063

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лепецос П. и Папавассилиу А. Г. (2016). Сигнализация ROS / оксидативного стресса при остеоартрите. Biochim. Биофиз. Acta (Bba) — Мол. Основы дис. 1862 (4), 576–591. doi: 10.1016 / j.bbadis.2016.01.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, Y., Ян, Б., Бай, Ж.-Й., Ся, С., Мао, М., Ли, X., et al. (2019). Роль синовиальной гиперплазии, ангиогенеза и остеокластогенеза в защитном действии апигенина на коллаген-индуцированный артрит. Внутр. Иммунофармакол. 73, 362–369. doi: 10.1016 / j.intimp.2019.05.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, Z., Cheng, J., and Liu, J. (2020). Байкалин защищает хондроциты ОА человека от индуцированного IL-1β апоптоза и деградации ECM путем активации аутофагии через MiR-766-3p / AIFM1 Axis . Drug Des. Devel. Ther. Vol. 14, 2645–2655. doi: 10.2147 / DDDT.S255823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Liao, T., Ding, L., Wu, P., Zhang, L., Li, X., Xu, B., et al. (2020). Хризин ослабляет каскад инфламмасом NLRP3 для уменьшения синовита и боли у крыс KOA. Drug Des. Devel. Ther. Vol. 14, 3015–3027. doi: 10.2147 / DDDT.S261216

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lim, H., Park, H., и Ким, Х. П. (2011). Влияние флавоноидов на экспрессию матриксной металлопротеиназы-13 в суставных хондроцитах, обработанных интерлейкином-1β, и их клеточные механизмы: ингибирование сигнальных путей C-Fos / AP-1 и JAK / STAT. J. Pharmacol. Sci. 116 (2), 221–231. doi: 10.1254 / jphs.11014fp

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Locatelli, M., Macchione, N., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Recinella, L., Carradori, S., et al. (2018). Пыльца Graminex: фенольный образец, колориметрический анализ и защитные эффекты в бессмертных клетках предстательной железы (PC3) и простате крыс, зараженных LPS. Molecules 23 (5), 1145. doi: 10.3390 / Molecules23051145

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макалиндон, Т. Е., Баннуру, Р. Р., Салливан, М. К., Арден, Н. К., Беренбаум, Ф., Бирма-Зейнстра, С. М. и др. (2014). Рекомендации OARSI по безоперационному лечению остеоартрита коленного сустава. Остеоартроз Хрящ 22 (3), 363–388. doi: 10.1016 / j.joca.2014.01.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Minguzzi, M., Четрулло, С., Д’Адамо, С., Сильвестри, Ю., Фламиньи, Ф., и Борзи, Р. М. (2018). Новые игроки на пересечении потери хондроцитов с задержкой созревания, окислительным стрессом, старением и воспалением низкой степени при остеоартрите. Oxidative Med. Долговечность клеток 2018, 3075293. doi: 10.1155 / 2018/3075293

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mohammed, M. E. A., Shati, A. A., Alfaifi, M. Y., Elbehairi, S. E. I., Alshehri, M. A., Alhag, S. K., и другие. (2020). Акация Мед с разных высот: общее количество фенолов и флавоноидов, спектры лазерно-индуцированной флуоресценции (LIF) и противораковая активность. J. Int. Med. Res. 48 (8), 0300060520. doi: 10.1177 / 03000605201

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Молан П. К. и Аллен К. Л. (1996). Влияние гамма-излучения на антибактериальную активность меда. J. Pharm. Pharmacol. 48 (11), 1206–1209. DOI: 10.1111 / j.2042-7158.1996.tb03922.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Morita, K., Miyamoto, T., Fujita, N., Kubota, Y., Ito, K., Takubo, K., et al. (2007). Активные формы кислорода вызывают гипертрофию хондроцитов при эндохондральной оссификации. J. Exp. Med. 204 (7), 1613–1623. doi: 10.1084 / jem.20062525

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Morscheid, S., Rey-Rico, A., Schmitt, G., Madry, H., Cucchiarini, M., and Venkatesan, J.К. (2019). Терапевтические эффекты rAAV-опосредованного переноса сопутствующего гена и сверхэкспрессии TGF-β и IGF-I на хондрогенез мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга человека. Внутр. J. Mol. Sci. 20 (10), 2591. doi: 10.3390 / ijms20102591

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Nevas, M., Hielm, S., Lindstrom, M., Horn, H., Koivulehto, K., and Korkeala, H. (2002). Высокая распространенность Clostridium Botulinum типов A и B в образцах меда, обнаруженных с помощью полимеразной цепной реакции. Внутр. J. Food Microbiol. 72 (1-2), 45–52. doi: 10.1016 / s0168-1605 (01) 00615-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Орхан И. Э. и Дениз Ф. С. С. (2021 г.). Натуральные продукты и экстракты как ингибиторы ксантиноксидазы — надежда на подагру? Curr. Pharm. Des. 27, 143–158. DOI: 10.2174 / 1381612826666200728144605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ostalowska, A., Birkner, E., Wiecha, M., Kasperczyk, S., Kasperczyk, A., Kapolka, D., et al. (2006). Перекисное окисление липидов и антиоксидантные ферменты в синовиальной жидкости пациентов с первичным и вторичным остеоартритом коленного сустава. Остеоартроз Хрящ 14 (2), 139–145. doi: 10.1016 / j.joca.2005.08.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Овоеле, Б. В., Аденекан, О. Т., и Соладой, А. О. (2011). Влияние меда на воспаление и выработку оксида азота у крыс Wistar. Дж.Подбородок. Интегр. Med. 9 (4), 447–452. doi: 10.3736 / jcim20110415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пан, Ю., Чен, Д., Лу, К., Лю, Л., Ли, X. и Ли, З. (2017). Байкалин предотвращает апоптоз хондроцитов замыкательной пластинки, ингибируя окислительный стресс, вызванный h3O2. Мол. Med. Реп. 16 (3), 2985–2991. doi: 10.3892 / mmr.2017.6904

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Park, J. S., Kim, D. K., Shin, H.-Д., Ли, Х. Дж., Джо, Х. С., Чон, Дж. Х. и др. (2016). Апигенин регулирует индуцированную интерлейкином-1β продукцию матриксной металлопротеиназы как в коленном суставе крысы, так и в первичных культивируемых суставных хондроцитах. Biomol. Ther. 24 (2), 163–170. doi: 10.4062 / biomolther.2015.217

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Postmes, T., van den Bogaard, A. E., and Hazen, M. (1995). Стерилизация меда гамма-излучением кобальта 60: исследование меда с добавлением споров Clostridium Botulinum и Bacillus Subtilis. Experientia 51 (9-10), 986–989. doi: 10.1007 / BF013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рамли, Н. З., Чин, К.-Й., Заркаси, К. А., и Ахмад, Ф. (2019). Благотворное влияние пчелиного меда из гетеротригона Итама на метаболические изменения у крыс, получавших диету с высоким содержанием углеводов и жиров. Внутр. J. Environ. Res. Общественное здравоохранение 16 (24), 4987. doi: 10.3390 / ijerph26244987

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ranneh, Y., Аким, А. М., Хамид, Х. А., Хазаи, Х., Фадель, А., и Махмуд, А. М. (2019). Пчелиный мед без жала защищает от индуцированного липополисахаридом хронического субклинического системного воспаления и окислительного стресса, модулируя Nrf2, NF-b и P38 MAPK. Nutr. Метаб. (Лондон) 16, 15. doi: 10.1186 / s12986-019-0341-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Раннех Й., Али Ф., Зарей М., Аким А. М., Хамид Х. А. и Хазаай Х. (2018). Малазийская пчела без жала и мед Туаланг: сравнительная характеристика общей антиоксидантной способности и фенольного профиля с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. LWT 89, 1–9. doi: 10.1016 / j.lwt.2017.10.020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Росли, Ф. Н., Хаземи, М. Х. Ф., Акбар, М. А., Басир, С., Кассим, Х., и Бунаван, Х. (2020). Пчелиный мед без жала: оценка его антибактериальной активности и разнообразия бактерий. Насекомые 11 (8), 500. doi: 10.3390 / насекомые11080500

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сахлан, М., Рахмавати, О., Пратами, Д. К., Раффиудин, Р., Мукти, Р.Р., и Хермасья, Х. (2020). Влияние меда без жала (Tetragonula Biroi) на вызванный стрептозотоцином сахарный диабет у крыс. Saudi J. Biol. Sci. 27 (8), 2025–2030. doi: 10.1016 / j.sjbs.2019.11.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарстул А., ван Бёнинген Х. М., Виттерс Э. Л., ван дер Краан П. М. и ван ден Берг В. Б. (2002). Потеря противодействия трансформирующего фактора роста на опосредованные интерлейкином 1 эффекты в хрящах старых мышей. Ann. Реум. Дис. 61 (12), 1095–1098. doi: 10.1136 / ard.61.12.1095

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шен, С., Го, Дж., Ло, Й., Чжан, В., Цуй, Ю., Ван, К., и др. (2014). Выявленная функциональная протеомика IL-1β усиливает нижестоящие белковые сигналы TNF в синовиоцитах человека TNF-независимым образом. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 450 (1), 538–544. doi: 10.1016 / j.bbrc.2014.06.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шен, С., Wang, J., Chen, X., Liu, T., Zhuo, Q., и Zhang, S.-Q. (2019). Оценка клеточных антиоксидантных компонентов меда с использованием UPLC-MS / MS и HPLC-FLD на основе количественного соотношения состав-активность. Food Chem. 293, 169–177. doi: 10.1016 / j.foodchem.2019.04.105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сингх П., Марку К. Б., Голдринг М. Б. и Отеро М. (2019). Фенотипическая нестабильность хондроцитов при остеоартрозе: на пути к гипертрофии. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1442 (1), 17–34. doi: 10.1111 / nyas.13930

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Smaropoulos, E., and Cremers, N.A.J. (2020). Мед медицинского качества для лечения травм, вызванных экстравазацией, у недоношенных новорожденных. Adv. Неонатальный. Care 21, 122. doi: 10.1097 / ANC.0000000000000781

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Stolberg-Stolberg, J., Sambale, M., Hansen, U., Schäfer, A., Raschke, M., Bertrand, J., et al. (2020). Травма хряща вызывает гибель некроптозных хондроцитов и изгнание клеточного содержимого. Внутр. J. Mol. Sci. 21 (12), 4204. doi: 10.3390 / ijms21124204

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Struglics, A., Larsson, S., Pratta, M. A., Kumar, S., Lark, M. W., and Lohmander, L. S. (2006). Синовиальная жидкость и суставной хрящ человека при остеоартрите содержат фрагменты аггрекана, генерируемые как аггреканазой, так и матриксной металлопротеиназой. Остеоартроз Хрящ 14 (2), 101–113. doi: 10.1016 / j.joca.2005.07.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Surapaneni, K., and Venkataramana, G. (2007). Состояние перекисного окисления липидов, глутатиона, аскорбиновой кислоты, витамина Е и антиоксидантных ферментов у пациентов с остеоартритом. Indian J. Med. Sci. 61 (1), 9–14. doi: 10.4103 / 0019-5359.29592

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такада, Т., Miyaki, S., Ishitobi, H., Hirai, Y., Nakasa, T., Igarashi, K., et al. (2015). Дефицит Bach2 снижает тяжесть остеоартрита за счет активации гемоксигеназы-1. Arthritis Res. Ther. 17, 285. doi: 10.1186 / s13075-015-0792-1

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tomás-Barberán, F. A., Ferreres, F., García-Vignera, C., and Tomás-Lorente, F. (1993). Флавоноиды в меде различного географического происхождения. Z. Lebensm Unters Forch 196, 38–44.doi: 10.1007 / BF011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, Y., Hodge, A. M., Wluka, A. E., English, D. R., Giles, G.G., O’Sullivan, R., et al. (2007). Влияние антиоксидантов на хрящ и кости коленного сустава у здоровых людей среднего возраста: перекрестное исследование. Arthritis Res. Ther. 9 (4), R66. doi: 10.1186 / ar2225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватт, Ф. Э. и Гулати, М. (2017). Новые лекарственные препараты для лечения остеоартрита: что грядет? Eur.Med. J. Rheumatol. 2 (1), 50–58.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Wei, B., Zhang, Y., Tang, L., Ji, Y., Yan, C., and Zhang, X. (2019). Защитные эффекты кверцетина против воспаления и окислительного стресса в модели остеоартрита коленного сустава на кроликах. Drug Dev. Res. 80 (3), 360–367. doi: 10.1002 / ddr.21510

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Се, Д. Л., Хуэй, Ф., и Хомандберг, Г. А. (1993). Фрагменты фибронектина изменяют синтез матричного белка в хрящевой ткани, культивируемой in vitro. Arch. Biochem. Биофиз. 307 (1), 110–118. doi: 10.1006 / abbi.1993.1568

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, Y.-K., Ke, Y., Wang, B., and Lin, J.-H. (2015). Роль оси MCP-1-CCR2 лиганд-рецептор в деградации хондроцитов и прогрессировании заболевания при остеоартрите коленного сустава. Biol. Res. 48, 64. doi: 10.1186 / s40659-015-0057-0

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сюэ, Дж., Йе, Дж., Ся, З. и Ченг, Б.(2019). Влияние лютеолина на апоптоз, сигнальные пути MAPK и JNK в хондроцитах морских свинок с остеоартритом. Cell Mol. Биол. (Нуази-ле-Гран) 65 (6), 91–95. doi: 10.14715 / cmb / 2019.65.6.15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян, X., Zhang, Q., Gao, Z., Yu, C., and Zhang, L. (2018). Байкалин облегчает индуцированное IL-1β воспалительное повреждение посредством подавления miR-126 в хондроцитах. Biomed. Фармакотер. 99, 184–190.doi: 10.1016 / j.biopha.2018.01.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yu, S.-M., and Kim, S.-J. (2013). Продукция активных форм кислорода витхаферином A вызывает потерю экспрессии коллагена типа и экспрессии COX-2 через пути PI3K / Akt, P38 и JNK в суставных хондроцитах кролика. Exp. Cel Res. 319 (18), 2822–2834. doi: 10.1016 / j.yexcr.2013.08.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юань, К., Zhu, Q., Lu, Q., Jiang, H., Zhu, M., Li, X., et al. (2020). Кверцетин облегчает ревматоидный артрит, подавляя воспалительную активность нейтрофилов. J. Nutr. Biochem. 84, 108454. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2020.108454

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, C., Yu, W., Huang, C., Ding, Q., Liang, C., Wang, L., et al. (2019a). Хризин защищает хондроциты остеоартрита человека путем ингибирования экспрессии медиатора воспаления посредством подавления HMGB1. Мол. Med. Реп. 19 (2), 1222–1229. doi: 10.3892 / mmr.2018.9724

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, L., Zhang, L., Huang, Z., Xing, R., Li, X., Yin, S., et al. (2019b). Повышенный уровень HIF-1α при остеоартрозе коленного сустава усугубляет синовиальный фиброз через фибробластоподобный пироптоз синовиоцитов. Oxidative Med. Cell Longevity 2019, 1. doi: 10.1155 / 2019/6326517

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhao, Q.Х., Линь, Л. П., Го, Ю. X., Цзоу, Р., Ван, З., Ши, З. П. и др. (2020). Матричная металлопротеиназа-13, NF-κB P65 и интерлейкин-1β связаны с тяжестью остеоартрита коленного сустава. Exp. Ther. Med. 19 (6), 3620–3626. doi: 10.3892 / etm.2020.8618

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zheng, W., Feng, Z., You, S., Zhang, H., Tao, Z., Wang, Q., et al. (2017a). Физетин ингибирует индуцированный IL-1β воспалительный ответ в хондроцитах остеоартрита человека посредством активации SIRT1 и ослабляет прогрессирование остеоартрита у мышей. Внутр. Иммунофармакология 45, 135–147. doi: 10.1016 / j.intimp.2017.02.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zheng, W., Tao, Z., Cai, L., Chen, C., Zhang, C., Wang, Q., et al. (2017b). Хризин ослабляет индуцированную IL-1β экспрессию медиаторов воспаления путем подавления NF-b в хондроцитах остеоартрита человека. Воспаление 40 (4), 1143–1154. doi: 10.1007 / s10753-017-0558-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zheng, W., Zhang, H., Jin, Y., Wang, Q., Chen, L., Feng, Z., et al. (2017c). Бутеин подавляет индуцированный IL-1β воспалительный ответ в хондроцитах остеоартрита человека и замедляет прогрессирование остеоартрита у мышей. Внутр. Иммунофармакол. 42, 1–10. doi: 10.1016 / j.intimp.2016.11.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зулхайри Амин, Ф. А., Сабри, С., Мохаммад, С. М., Исмаил, М., Чан, К. В., Исмаил, Н. и др. (2018). Лечебные свойства пчелиного меда без жала в сравнении с европейским пчелиным медом. Adv. Pharmacol. Sci. 2018, 1. doi: 10.1155 / 2018/6179596

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Интронное гидроксиметилирование ДНК без CG и альтернативное сплайсинг мРНК у медоносных пчел

Резюме

Предпосылки

Предыдущие эксперименты по полногеномному бисульфитному секвенированию показали, что метилирование цитозина ДНК у медоносной пчелы ( Apis mellifera ) почти исключительно на динуклеотиды CG в экзонах. Однако наиболее часто используемый метод, бисульфитное секвенирование, не позволяет отличить 5-метилцитозин от 5-гидроксиметилцитозина, окисленной формы 5-метилцитозина, которая катализируется семейством диоксигеназ TET.Кроме того, некоторые аналитические программы недостаточно представляют метилирование и гидриоксиметилирование ДНК без CG по ряду причин. Поэтому мы использовали объективный анализ данных секвенирования бисульфитов в сочетании с молекулярным и биоинформатическим подходами, чтобы отличить 5-метилцитозин от 5-гидроксиметилцитозина. Таким образом, мы выполнили первые полногеномные анализы модификаций ДНК на сайтах, не относящихся к CG, у медоносных пчел и сопоставили влияние этих модификаций ДНК на экспрессию генов и альтернативный сплайсинг мРНК.

Результаты

Мы подтвердили, используя объективный анализ данных полногеномного секвенирования бисульфита (BS-seq), как с новыми данными, так и с опубликованными данными, предыдущий вывод о том, что метилирование ДНК CG обогащено экзонами у медоносных пчел. Однако мы также нашли доказательства того, что метилирование цитозина и гидроксиметилирование в не-CG сайтах обогащено интронами. Используя антитела против 5-гидроксметилцитозина, мы подтвердили, что гидроксиметилирование ДНК в не-CG сайтах обогащено интронами.Кроме того, используя новый метод Pvu-seq (который использует фермент PvuRts1l для переваривания ДНК в сайтах 5-гидроксиметилцитозина с последующим секвенированием ДНК следующего поколения), мы дополнительно подтвердили, что гидроксиметилирование обогащается интронами в сайтах, не относящихся к CG.

Заключение

Гидроксиметилирование цитозина по не-CG сайтам может иметь большее функциональное значение, чем считалось ранее, и у медоносных пчел эти модификации могут быть связаны с регуляцией альтернативного сплайсинга мРНК путем определения местоположения интронов.

Ключевые слова: Медоносные пчелы, метилирование ДНК, гидроксиметилирование ДНК, эпигенетика

Предпосылки

Метилирование ДНК все больше ценится как мощный способ регуляции экспрессии генов, но всестороннего понимания разнообразия механизмов метилирования еще не получено. достигнуто. Например, метилирование, которое не происходит в динуклеотидных последовательностях цитозин-гуанозина (метилирование не-CG), является недооцененной и малоизученной формой эпигенетической регуляции.Метилирование не-CG встречается в соматических клетках млекопитающих в 20-40% случаев цитозинов в эмбриональных стволовых клетках человека (hESC). [1,2], и считается, что он участвует в плюрипотентности [1]. Недавний сравнительный анализ метилирования ДНК в линиях hESC показал, что сильно метилированные не ‒ CG сайты являются сильно консервативными, особенно внутри мотива TA ^m CAG на 3 ’сплайсинговых соединениях. [2], предполагая роль в сплайсинге или альтернативном сплайсинге транскриптов мРНК. Также было показано, что CTCF-индуцированная пауза РНК-полимеразы II связывает альтернативный сплайсинг мРНК с метилированием ДНК в сайте связывания CTCF в геномной ДНК, кодирующей интрон. [3].Недавно было показано, что нокдаун РНК-интерференции ДНК-метилтрансферазы 3 (Dnmt3) влияет на альтернативный сплайсинг генов у медоносной пчелы. [4].

Медоносная пчела ( Apis mellifera ) появляется как новая модель для изучения влияния метилирования на функцию генома, потому что, в отличие от Drosophila melanogaster , она обладает полностью функционирующей системой метилирования. [5-7]. Три исследования [6,8,9] сообщили, что медоносные пчелы имеют метилирование CG в основном в областях, кодирующих экзоны, и здесь мы подтвердили эти исследования.Эти три исследования также показали, что медоносные пчелы практически не имеют метилирования не-CG. [6,8,9]. Однако, поскольку экспериментальный план всех трех предыдущих исследований отфильтровывал большую часть метилирования, не связанного с CG ( [6,8,9] и личное общение; см. Благодарности), остается открытым вопрос, существуют ли значительные количества метилирования не-CG у пчел. Существует несколько причин для фильтрации не-CG-метилирования: (1) не-CG-метилирование гораздо менее распространено, чем CG-метилирование у млекопитающих; (2) последовательностей, не относящихся к CG, в несколько раз больше (т.е.е., CA, CT и CC), чем последовательности CG, и сосредоточить анализ на метилировании CG проще; (3) метилирование не-CG часто происходит в менее сложных областях генома, таких как интроны, и поэтому его трудно картировать с помощью технологии короткого чтения секвенирования следующего поколения; и (4) поскольку бисульфит хуже работает с двухцепочечной ДНК, чем с одноцепочечной ДНК, менее сложные области могут образовывать структуры с защелкиванием, устойчивые к превращению бисульфита.

Гидроксиметилирование ДНК — это недавно открытая форма эпигенетической регуляции.Недавно он был обнаружен в эмбриональных стволовых клетках (ЭСК) и в головном мозге млекопитающих. [10,11]. У млекопитающих белки TET, как было показано, представляют собой диоксигеназы, которые превращают ^m C в 5-гидроксиметилцитозин ( ^hm C). У медоносных пчел есть ортолог ТЕТ [10,12], но ^hm C еще не сообщалось. Полногеномное картирование в ЭСК мыши выявило, что ^hm C обогащен в стартовых сайтах генов, промоторы которых несут метки триметилирования гистона 3 лизина 27 (h4K27me3) и триметилирования гистона 3 лизина 4 (h4K4me3). [13-18].В человеческих ESC эта двойная метка происходит из отдельных субпопуляций самообновляющихся и зависимых от линии ESC в гетерогенной нефракционированной популяции ESC. [19].

Наиболее распространенный химический подход к изучению метилирования ДНК — обработка одноцепочечной ДНК бисульфитом, но бисульфит не может отличить ^m C от ^hm C, потому что обе пары оснований представляют собой цитозин после обработки бисульфитом. Модификация ^m C в основном остается в этой форме после обработки бисульфитом, тогда как ^hm C превращается в цитозинметиленсульфонат (CMS) после обработки бисульфитом, который имеет ту же конфигурацию донора и акцептора водородной связи, что и цитозин для спаривания оснований с гуанином. [10].В этой статье, помимо полногеномного бисульфитного секвенирования ДНК головы медоносной пчелы, мы разработали новые биохимические и биоинформатические инструменты для анализа не-CG метилирования и гидроксиметилирования. Мы уточнили наш анализ, сравнив пчел, эндемичных для Северной Америки, которые произошли от смеси европейского подвида Apis mellifera («EHB») с пчелами, полученными от африканского подвида Apis mellifera scutallata , завезенного в Южную Америку в последний период. века («AHB»).EHB и AHB являются привлекательными кандидатами для сравнительного молекулярного анализа, поскольку они различаются по многим физиологическим и поведенческим характеристикам, включая агрессию. Различия в метилировании между EHB и AHB, о которых здесь сообщается, могут быть связаны с этими физиологическими и поведенческими различиями и могут мотивировать дальнейшие исследования, выходящие за рамки настоящей статьи. Мы показываем, что метилирование не-CG и гидроксиметилирование обогащены интронами, а модификация цитозина в местах сплайсинга может помочь регулировать альтернативный сплайсинг и экспрессию генов.

Результаты и обсуждение

Мы спросили, происходит ли метилирование без CG и гидроксиметилирование у медоносных пчел, используя объективные подходы, которые не отфильтровывают метилирование без CG. Мы сравнили AHB и EHB в основном, чтобы продемонстрировать надежность наших экспериментальных и биоинформатических подходов. Чтобы стандартизировать наши сравнения, мы проанализировали метиломы головы только «охранных» пчел AHB и EHB, специальной группы особей, которые патрулируют вход в улей и первыми реагируют на угрозу своей колонии.Большинство тканей головы пчелы состоит из мозга.

Полногеномное секвенирование бисульфита с использованием дробовика подтверждает, что метилирование CG в первую очередь локализовано в экзонах.

Мы выполнили дробное секвенирование полногенома модифицированной бисульфитом ДНК (BS-Seq) из головок AHB и EHB и получили более 20-кратное покрытие обоих геномов. (Таблица ; Дополнительный файл 1: Рисунок S1; см. Методы). Все четыре исследования BS-Seq медоносных пчел, проведенные на сегодняшний день — три опубликованных исследования [6,8,9], и наши эксперименты, представленные здесь, идентифицировали ~ 5-10 раз больше метилирования CG в экзонах, чем в интронах.В настоящем исследовании было ~ 6% метилирования CG в экзонах и ~ 1% в интронах и межгенных областях в EHB, по сравнению с ~ 3% и ~ 0,3%, соответственно, в AHB (таблица ). Точно так же наш повторный анализ данных из исх. [6] идентифицировали ~ 8% метилирования CG в экзонах и ~ 0,3% метилирования в интронах в EHB (AHB не изучался; дополнительный файл 2: Таблица S1). Только от 15% (AHB) до 21% (EHB) метилирования CG симметрично метилировано у медоносных пчел (Таблица ), что ниже, чем у млекопитающих (более 90%).Наши методы анализа, которые мы называем BS-Miner (см. «Методы»), чувствительны к сайтам, не относящимся к CG, и идентифицируют полуметилированную ДНК с использованием алгоритмов, аналогичных тем, с помощью которых идентифицируются гетерозиготные последовательности ДНК в полногеномных последовательностях. [20]. Недавно был разработан инструмент анализа BS-seq под названием Bismark, который не отфильтровывает метилирование не-CG. [21]. Количество метилирования CHH и CHG, указанное в исх. [6] набор данных Bismark был примерно таким же, как количество метилирования CG (516 148 против 540 208, дополнительный файл 2: Таблица S2), что согласуется с нашим анализом наборов данных AHB и EHB, которые показывают гораздо большее метилирование CHH и CHG, чем сообщалось ранее.

Таблица 1

Дифференциальное метилирование ДНК цитозина между европейскими (EHB) и африканизированными (AHB) медоносными пчелами в геномных контекстах CG, CHG и CHH (H = A, T или C)

Таблица 2

Метилирование ДНК по сайтам CpG в AHB и EHB

21 AHB CpG-метилирование по генетическому региону

43 9104

43 9104 9104 9104

Полное геномное бисульфитное секвенирование выявляет модификации без CG, которые обогащены интронами

Как в предыдущих исследованиях [6,8,9], мы определили, что метилирование CG происходит в основном в экзонах. Однако второй вывод из нашего анализа как наших данных, так и данных из исх. [6] — относительно высокие уровни не-CG модификаций (т.е. ^м ° C или ^мм ° C) в пчелиных головах.Неожиданно наши методы обнаружили примерно в 5 раз больше модификаций CHH (H = C, A, T), чем метилирование CG как в ДНК AHB, так и в ДНК EHB (Таблица ). Как и в случае метилирования CG, мы также видели более чем в два раза больше модификаций, не относящихся к CG, в EHB, чем в головах AHB. Около 2,5% от общего числа последовательностей CHH было модифицировано в EHB и около 1,1% в AHB (таблица ).

Чтобы подтвердить наш вывод о высоком уровне модификаций, не связанных с компьютерной графикой, мы повторно проанализировали ранее опубликованные данные о медоносных пчелах из исх. [6] с помощью наших методов и снова обнаружили, что количество модификаций, не связанных с CG, превышает количество метилирования CG (дополнительный файл 2: Таблица S1).Различия в количестве модификаций без компьютерной графики в наших данных по сравнению с исх. [6] могут быть вызваны условиями обработки бисульфитом (мы сделали одно лечение, а они сделали несколько обработок) или различиями в штаммах пчел, использованных в двух исследованиях. Мы создали библиотеки Illumina, используя протокол, идентичный исх. [6], в котором использовались неметилированные олигонуклеотиды с последующей амплификацией только олигонуклеотидов, превращенных в бисульфит, чтобы гарантировать, что только полностью преобразованная бисульфитом ДНК включена в библиотеки (см. Методы).

Мы также проверили наши конвейеры анализа данных с помощью двух недавно разработанных независимо разработанных программ анализа метилирования бисульфита (BS-Map и Bismark). [21-23] по данным исх. [6] и снова смогли идентифицировать сайты метилирования не-CG (дополнительный файл 2: Таблица S2 и дополнительный файл 1: Рисунок S2). Эти независимые алгоритмы также обнаружили больше метилирования не-CG, чем CG, что согласуется с нашими выводами.

В отличие от метилирования CG, модификации CHH были самыми высокими в интронах (~ 4% и ~ 2% в EHB и AHB) и самыми низкими в экзонах (~ 2% и ~ 0.8% в EHB и AHB) (таблица ). В соответствии с этим, наш повторный анализ данных EHB из исх. [6] идентифицировали ~ в 4 раза больше модификаций CHH в интронах, чем в экзонах (2% против 0,5%; дополнительный файл 2: Таблица S1).

Таблица 3

Метилирование ДНК по сайтам CHH в AHB и EHB

Мы также обнаружили модификации CHG на уровнях ниже, чем CG и CHH (~ 1,1% и ~ 0,3% в EHB, Table и AHB ). Всего было примерно в семь раз меньше модификаций CHG, чем модификаций CHH, и очень немногие из модификаций CHG были симметричными (~ 3,4% в EHB и ~ 2,3% в AHB, таблица ). Модификации CHG были более однородными по геному, чем метилирование CG или модификации CHH (Таблица ).Покрытие отдельных хромосом (дополнительный файл 1: Рисунок S3) демонстрирует отсутствие значительных предубеждений в отношении какой-либо части генома в процедуре секвенирования.

Таблица 4

Метилирование ДНК в сайтах CHG в AHB и EHB

43 9104 9104 9104 9104 2,2457%

В целом EHB имеет почти в 2,5 раза больше модифицированных Cs, чем AHB (1 591 851 против 638 400). Мы также наблюдали в ~ 3-4 раза больше метилирования CG, чем в предыдущих трех исследованиях: мы обнаружили 253041 метилированный CG в EHB по сравнению с 80 000-90 000 в предыдущих 3 исследованиях (таблица ) [6,8,9].По всей видимости, это связано с более высокой чувствительностью используемой программы анализа; как указано выше, используя наши методы на данных из исх. [6] идентифицировали 334 949 метилированных CG (дополнительный файл 2: Таблица S1), что даже больше, чем мы определили в наших данных. Значение EHB, имеющего в 2,5 раза больше модифицированного Cs, чем AHB, неизвестно.

Пчелы имеют 5-гидроксиметилцитозин

BS-Seq не может отличить ^m C от ^hm C, потому что обе пары оснований как C после обработки BS [10].Мы использовали высокочувствительные антитела к ЦМС. [13] для определения уровней ^hm C в головах и телах AHB и EHB. В соответствии с результатами BS-Seq, мы обнаружили сравнимые и статистически неразличимые уровни ^hm C в головках EHB и AHB (15,2 пмоль / мкг и 13,5 пмоль / мкг геномной ДНК) (дополнительный файл 1: Рисунок S4). Для тел в EHB было значительно больше ^hm C, чем AHB (25,7 пмоль / мкг и 19,3 пмоль / мкг) (p <0,05, двусторонний t-критерий, дополнительный файл 1: Рисунок S4).

5-гидроксиметилцитозин у пчел обогащен интронами

Чтобы отличить ^m C от ^hm C, мы иммунопреципитировали ДНК головы медоносной пчелы с антителами против 5-гидроксиметилцитозина (HMeDIP). Затем иммунопреципитированная ДНК секвенировалась секвенированием ДНК следующего поколения (HMeDIP-seq). По сравнению с предыдущими выводами о том, что ^m C обнаруживается в основном в экзонах, мы обнаружили, что большая часть ДНК ^hm C присутствует в интронах (Таблица ), где также присутствует большинство не-CG модификаций.Это приводит к предположению, что ^hm C обогащен сайтами, не относящимися к CG, и что многие из модификаций, не относящихся к CG, которые обнаруживаются с помощью полногеномного бисульфитного секвенирования, на самом деле составляют ^hm C, поскольку бисульфит не может различить ^m C от ^hm C.

Таблица 5